BCS和BDDCS的简介和比较 - 图文(2)

速度快、通透性好等特点。表现为低Do值、高Dn值、高An值；Ⅱ型药物溶出速度快、通透性好，但由于剂量、溶解度大小不一，表现为低Dn值、高An值，Do值大小不一；Ⅲ型药物具有溶解度大、溶出速度快、通透性差等特点，表现为低Do值、高Dn值、低An值；Ⅳ型药物具有溶出速度慢、通透性差等特点，但由于受剂量、溶解度差异影响，表现为低Dn值、低An值，Do值大小不一。 1.4. BCS在剂型设计中的应用

BCS理论对药物的剂型设计有重要的指导意义.在对不同类型药物进行制剂研究时,可根据BCS理论,合理设计剂型或制剂,有针对性的解决影响药物吸收的关键问题,有效地提高其生物利用度。 (1) Ⅰ型药物

I型药物的溶解度和渗透率均较大,药物的吸收通常是很好的,进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大.一般认为餐后胃平均保留(排空)TS既是15一2。分钟。因此,当此类药物在在0.l mol/L盐酸中15分钟溶出85%以上时,一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率,这种情况下,只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料,通常无生物利用度问题,易于制成口服制剂.延长药物在胃肠道内的滞留时间(胃肠道粘附剂),减少药物在胃肠道中的代谢或降解(定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂),可进一步提高药物的生物利用度。依据FDA《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验))的指导原则,生物学实验免做(biowaiver)目前只限于I型药物,要求制剂中的主药

必须在pH 1-7.5范围内具有很高的溶解度(dose/solubility ratio,D:S ratio,剂量/溶解度比<250ml),且有高的渗透性(吸收分数>90%)。此外,制剂还必须满足以下条件:为速释型口服固体制剂(3Omin内释放85%以上);辅料不能影响主药吸收的速度和程度。但具有窄治疗窗的或应用于口腔的药物不适用于生物学实验免做原则。 (2) Ⅱ型药物

Ⅱ型药物的溶解度较低,药物的溶出是吸收的限速过程,如果药物的体内与体外溶出基本相似,且给药剂量较小时,可通过增加溶解度来改善药物的吸收;若给药剂量很大,存在体液量不足而溶出较慢的问题,仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。影响Ⅱ型药物吸收的理化因素有药物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小等。粘膜粘液层可延缓药物的扩散,不流动水层能限制药物在绒毛间的扩散,从而影响药物的跨膜吸收。为提高Ⅱ型药物的生物利用度,通常采取以下方法:?制成可溶性盐类;?制成无定型药物;?加入适量表面活性剂;④增加药物的表面积(微粉化技术、固体分散技术);⑤制成包合物;⑥增加药物在胃肠道内的滞留时间等。 (3) Ⅲ型药物

Ⅲ型药物有较低的渗透性,则生物膜是吸收的屏障,药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程,可能存在主动转运和特殊转运过程。可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。影响口服药物透膜的主要因素有分子量、脂溶性、P一即药泵和CYP3A药酶等。促进药物跨膜吸收的方法有:?制成微粒给药系统(脂质体、纳米粒、微乳、自微乳

化系统等);?增加药物在胃肠道的滞留时间(制成生物粘附制剂、胃内漂浮片等);?制成前体药,改善药物的脂溶性,增大跨膜性能;④抑制药物肠壁代谢及外排转运;⑤加入透膜吸收促进剂等。 (4) Ⅳ型药物

Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低,药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素,药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性,主动转运和P一gp药泵机制可能也是影响因素之一。对于Ⅳ型药物通常考虑采用静脉途径给药。但改善药物溶解度或/和透膜性,也能一定程度地提高药物吸收。 2. 基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（BDDCS） 2.1 BDDCS 简介

2005 年，Benet 教授提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（BDDCS），并建议使用代谢作为渗透性的替代指标，用作判断符合体内 BE 试验豁免的 1 类药物（≥90%吸收）的新方法。

图 1 BDDCS 分类系统

在 BDDCS 系统中，采用≥70%代谢作为高代谢药物的分类标准。

根据此标准，目前已有人体渗透性数据得 29 种药物，有 93%（27/29）可以正确分类，而采用疏水常数进行分类，只有 65～70％的正确率。但是在药品监管部门使用时，高代谢药物得标准如下：单次口服给予药物最高剂量强度，根据质量守恒定律，可以从排泄物中测量到 90%的一相氧化及二相结合反应生成的药物代谢产物，包括未标记的、放射性同位素标记的、以及非放射性同位素标记的代谢产物。欧洲药品管理局（EMA）已于 2010 年采纳了使用代谢作为渗透性药物分类（≥85%）的替代指标。 2.2 BDDCS 的应用

2.2.1 预测药物是否为转运体的底物及其对药物吸收的影响 近年来，药物转运体在药物吸收分布中的重要性日益显现出来，药物转运体在体内分布广泛，小肠、肝脏、肾脏、血脑屏障等。其中小肠和肝脏的药物转运体与药物吸收密切相关。转运体根据转运方向不同，分为摄取和外排转运体，分布于细胞的顶端和/或基底端。应当注意的是，小肠细胞和肝脏细胞具有不同的方向性。在小肠中，小肠细胞的顶端面向肠腔一侧，在药物吸收过程中，药物从肠腔侧（顶端侧）转移至血液一侧（基底侧）。而在肝脏中，肝脏细胞的顶端面向胆管一侧，药物从血流（基底侧）进入肝脏细胞，一部分从胆道（顶端侧）排出。BDDCS 系统仅提供药物在小肠和肝脏中分布的预测，对于其他分布有转运体的器官，如大脑和肾脏，可能会有不同的分布情况。

第 1 类药物：转运体在小肠和肝脏中的作用可以忽略。由于第 1

类药物在小肠细胞膜和肝脏细胞膜中的高渗透性，以及不受溶解度的限制，该类药物可以不经转运体的转运而直接进入细胞。此外，第 1 类药物在肠道中可以达到很高的浓度，足以饱和任何摄取和外排转运体。因此，该类药物可能会在体外试验中证实为某种转运体的底物，但是该转运体效应在体内试验中是看不到的。

第 2 类药物：外排转运体在小肠药物吸收转运中占主导作用，在肝脏药物转运中也起到很重要的作用。第 2 类药物的高渗透性使得药物可以很容易地进入小肠细胞，但是低溶解度使药物细胞内达不到足够的浓度，使外排转运体饱和。因此，外排转运体会影响该类药物的口服生物利用度和吸收速率。

此外，由于该类药物在体内代谢程度高，因此 CYP3A 和二相代谢酶的底物在小肠中存在转运体-代谢酶的相互作用。Benet 教授实验室在早期的研究中已经证实了 P-糖蛋白和

CYP3A 双重底物 K77、西罗莫司，以及 P-糖蛋白和葡萄糖醛酸转移酶（UGT）双重底物雷洛昔芬具有这种相互作用，具体内容将在 2.3.2 药物相互作用中进行介绍。

与第 1 类药物不同，第 2 类药物因为低溶解度，在肝脏中经常需要摄取转运体的转运。

第 3 类药物：摄取转运体占主导作用。与第 2 类药物相反，高溶解度低渗透性的第三类药物可以在肠腔内达到很高的浓度，但是低渗透性使它们必须需要摄取转运体的协助才可以进入细胞。一旦药物被转运进入细胞，外排转运体可以对细胞内药物进行调节。

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