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BCS和BDDCS的简介和比较

摘要：生物药剂学分类系统(BCS)的概念自从1995年被提出后，人们对其有效性和适用性进行了广泛而深人的研究。经过十多年的发展，BCS现已成为世界药品管理中一个越来越重要的工具。基于药物体内处置的生物药剂学分类系统（BDDCS)则在BCS的基础上作以改进,使用药物体内代谢程度作为渗透性的替代指标,对药物进行分类。BDDCS系统不但可以补充现有仿制药物生物等效性豁免的评审标准， 还可以对药物在体内的各种特征进行预测。本文将对BCS和BDDCS作以简要的介绍，并对二者进行比较。 关键词：生物药剂学；BCS；BDDCS

前言：人体生物等效性研究（Bioequivalence，BE）是评价同一种药物的相同或者不同剂型的制剂是否可以达到相同疗效的通用标准，也用作非专利药品的审批。生物等效性试验要求试验药品与对照药物间具有相同的血药浓度－时间曲线，即统计学意义上相同的峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）。1995 年，Amidon 等人提出了生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceutics Classification System，BCS），将药物按照溶解度和渗透性进行分类，并以此来预测药物在体内的吸收。该系统在 2000 年被 FDA 采用，作为《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》的理论基础。根据 BCS 理论，非专利药品若能在体外试验中证实具有高溶解度和高渗透性（BCS 第Ⅰ类），其速释制剂可以申请免除体内生物等效性研究。在 BCS 中，高渗透性定义为≥90％

口服给药可被吸收。在 2005 年，Benet 教授又提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceutics Drug Disposition Classification System），提出以药物的代谢作为渗透性新的替代指标。本文将对 BCS 和 BDDCS 系统做以介绍，并对其在实际应用中的价值作以探讨。

1. 生物药剂学分类系统（BCS） 1.1分类依据

BCS全称Bio-pharmaceutics Classification System，国内译为生物药剂学分类系统，根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。原料药按照BCS分为四类：BCSⅠ类：高溶解性-高渗透性；BCSⅡ类：低溶解性-高渗透性；BCSⅢ类：高溶解性-低渗透性；BCSⅣ类：低溶解性-高渗透性。 1.2分类标准的定义

应用BCS对药物进行分类时,药物的剂量值、溶解度和渗透性必须已知。为了规范标准,WHO对剂量、溶解度和渗透性进行了定义和评价:

(l) 剂量值 在BCS中,剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHO推荐的最大剂量(以mg计)。这个剂量值可能和一些国家处方规范信息中推荐的剂量不同,也有可能与制药厂商提供的剂量不符。如阿司匹林,WHO规定的单剂量给药范围为100-500mg,但在德国处方信息规定中定的最大剂量是l000mg。

(2) 溶解性 高溶解性的药物是指在37℃下,pH在1-7.5的范围内,

剂量/溶解度比值(D:Sratio)小于250ml的药物。将剂量(mg)除以溶解度(mg/ml)得到的比值(以体积m1为单位)与FDA的标准25Oml相比,即可判断药物溶解度的高低。

(3) 渗透性 高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下,有90%以上的药物被吸收药物(指相对于给药剂量的药物被吸收部分,而不是指整个人体系统的生物利用度)。FDA推荐使用的有人体药代动力学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养(通常是Caco-2细胞)数据。 1.3分类系统与有关参数的关系

生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。这三个参数分别为:吸收数(absorption number, An)、剂量数(dosenUnlber,Do)和溶出数(dissolution number,Dn).对这三个数进行综合分析,可判断药物被吸收的可能性,也可计算出药物的吸收分数F值,这对药物在生物药剂学分类系统中的类别划分有重要指导意义。

(1) 吸收数(An) 吸收数是预测口服药物吸收的基本变量,是反映药物在胃肠道渗透性高低的函数,与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关,用下式表示:

式中Peff为有效渗透率,R为肠道半径,Tsi为药物在肠道中的滞留时间,Tab。为肠道内药物的吸收时间。对某一个体而言,R为一定值,则Peff及Tsi决定了An值的大小.An也可视为Tsi与Tabs的比

值。Amidon等人的研究表明,Peff与药物的吸收分数F成正比。当Peff<2时,药物的吸收是不完全的,只有当Peff>2时,药物才有可能完全吸收。通常高渗透性药物有较大的An值.药物的吸收分数(F)与吸收数、剂量数及溶出数的相关性各异。假如药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收(如溶液剂),则药物的吸收分数与吸收数呈以下指数关系:

当某药物An=1.15时,药物口服最大吸收分数约为9溅;当An<1.巧,药物口服最大吸收分数F<90%,提示该药物的渗透性不高;当An>1.15,药物口服最大吸收分数F>90%,提示该药物的渗透性高,才有可能使药物接近完全吸收。

(2) 剂量数(Do) 剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的参数,是药物溶解性能的函数,可用下式计算:

式中M为药物的剂量.Vo为溶解药物所需的体液体积,通常设为胃的初始容量(250ml)。Cs为药物的溶解度,由上式可知,剂量数等于一定剂量的药物在25伽l体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。当M/Vo>>Cs时,剂量数高(Do>>1),说明指定剂量药物在胃的初始容量溶解性能差:当M/Vo《Cs时,剂量数低(Do<

如果吸收过程仅仅不受溶出的限制(如混悬剂),F值可用下式计算:

上式表明,吸收分数与An和Do相关。若Do较小或An较大,小肠末端不会有粒子存在,吸收较好。如果D。较大,部分粒子可能依然存在于小肠中而未被吸收,当然还与An值的大小有关。从上式可知,随着Do减小,F值增大,但药物并不一定能达到最大吸收,这是因为吸收数An也会限制药物的吸收。

（3）溶出数(Dn) 溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数,与多种药物特征参数有关,用下式表示:

式中D为扩散系数,r为初始药物粒子半径,Cs为药物的溶解度,p为药物的密度,Tsi为药物在肠道中的滞留时间,Tdiss表示药物的溶出时间。Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。Dn值越小,表示药物溶出越慢。

溶出数是评价药物吸收的重要参数,受剂型因素所影响,并与吸收分数F密切相关。大多数难溶于水的药物由于其非极性特征而具有较低的An值,但由于受Dn和Do影响,吸收分数F会有很大变化。 （4）分类系统与Do、Dn、An值的关系 生物药剂学分类系统用三个参数描绘药物渗透性、溶解性和药物溶出速度,药物的Do、Dn、An值与药物生物药剂学分类存在一定关系。Ⅰ型药物具有溶解度大、溶出

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