第三章 化学合成药物的工艺研究(16)

产物比例的主要因素是催化剂碱和影响分子内氢键的溶剂效应。以非极性溶剂（1,2-二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）为反应溶剂，在低浓度下（0.02 mol/L）反应，分子内氢键较强，（3-11）的收率在85%左右；但如果加入三乙胺， （3-11）的收率显著降低[7]。

+(3-9)OO(3-10)HPhCH3R

H(3-11)

(3-8)-PhOOCH3+R

OOPhCH3H2NR(3-12)CH3H

3N

4. 溶剂极性对化学平衡反应的影响

溶剂对酸碱平衡和互变异构平衡等均有影响。不同极性的溶剂，直接影响1,3-二羰基化合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种异构体的含量，进而影响以1,3-二羰基化合物为反应物的反应收率。1,3-二羰基化合物，包括 -二醛、

-酮醛、 -二酮和 -酮酸酯等，在溶液中可能以三种互变异构体形式同时存在：二酮式（3-13a）、顺式-烯醇式（3-13b）和反式-烯醇式（3-13c），开链的1,3-二羰基化合物难于以反式-烯醇式（3-13c）存在。

H

O

O

R

(3-13a)

HO

(3-13c)R'OR'R(3-13b)ROOR'

不考虑反式-烯醇式时，酮式-烯醇式的平衡常数KT可以用下式表示：

KT = [烯醇式] / [二酮式]

在溶液中，开链的1,3-二羰基化合物实际上完全烯醇化为顺式-烯醇式（3-13b），这种形式可以通过分子内氢键而稳定化。环状的1,3-二羰基化合物能够以反式-烯醇式（3-13c）存在。通常，当二酮式较氢键缔合的顺式-烯醇式具有更大的极性时，其酮式/烯醇式的比例常数取决于溶剂的极性。下面以化学制药工业上常用的原料乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮为例进行探讨。

1H-核磁共振谱法测得的乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的平衡常数（表3-1）表明：这些1,3-

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