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第三章 化学合成药物的工艺研究(13)

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应方向、转化率和产物构型等。在选用溶剂时还要考虑如何将产物从反应液中分离。为了使反应能成功地按预定方向进行,必须选择适当的溶剂。在依靠直观经验外,还要探索一般规律,为合理地选择反应溶剂提供客观标准。

溶剂影响化学反应的机理非常复杂,目前尚不能从理论上十分准确地找出某一反应的最适合的溶剂,而需要根据试验结果来确定溶剂。

1. 溶剂对反应速率的影响

有机化学反应按其反应机理来说,大体可分成两大类:一类是游离基反应,另一类是离子型反应。在游离基反应中,溶剂对反应无显著影响;然而在离子型反应中,溶剂对反应影响很大。

极性溶剂可以促进离子反应,显然这类溶剂对SN1反应最为适合。例如盐酸或对甲苯磺酸等强酸,它们的质子化作用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭削弱;而在氯仿或苯中,酸的“强度”将集中作用在反应物上,因而质子化作用得到加强,结果加快反应速率,甚至发生完全不同的反应。例如Beckmann重排,其反应速率决定于第一步骤的解离反应,故极性溶剂有利于反应。 R

NR'OH+R'H2CNRR'+NOH2R+NOHROHNR 在下列溶剂中反应速率的次序为:ClCH2CH2Cl > CHCl3 > C6H6,这三种溶剂的介电常数(20 oC)分别为10.7、5.0,2.28。这是因为离子或极性分子在极性溶剂中,溶质和溶剂之间能发生溶剂化作用;在溶剂化过程中,放出热量而降低溶质的位能。化学反应速率决定于反应物和过渡态之间的能量差即活化能E,一般说来,如果反应物比过渡态更容易发生溶剂化,则反应物位能降低△H,相当于活化能增高△H,降低反应速率(图3-2a)。当过渡态更容易发生溶剂化时,随着过渡态位能下降,反应活化能降低△H,故反应加速,溶剂的极性越大,对反应越有利(图3-2b)。

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