慢性肾脏病的蛋白质能量消耗及干预策略

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1. 关于PEW的诊断标准，目前ISRNM提出从4个方面进行综合分析来判断患者是否存在PEW，一般4项指标必须满足3项条件方能考虑CKD-PEW。但考虑到PEW是导致透析患者死亡率升高的最重要的危险因素之一，国际会议上已经有很多专家（包括当时制定PEW的专家组成员）提出放宽PEW的诊断标准，即满足4项中的任何一项。虽然目前指南没有改变，考虑到PEW的危害比较大，建议文章能给读者这方面的信息，而不是把PEW的定义限定在4条选3条中。

2. 关于PEW的病理生理机制，作者阐述了PEW的主要机制是泛素-蛋白酶体（UPS）系统导致的分解代谢升高。虽然UPS是PEW的主要因素，但是在CKD的PEW中很多因素也会导致肌肉的合成代谢下降，比如通过下调pAKT-mTOR-s6k1途径导致肌肉的合成代谢下降，代谢合成下降也是导致PEW的重要因素之一，建议适当补充此方面的机制。

3. 关于干预方面，对于血液透析患者透析过程中适当进食可以改善患者肌肉的氮平衡，被认为可能是目前能够容易做到的改善患者PEW及预后的方法之一。文中作者提到了“多项研究均支持对于透析患者给予营养补剂可提高蛋白合成，改善营养状态，应鼓励有条件的透析患者服用”，但是对于“何时吃？吃什么？”没有展开，建议适当增加此方面的讨论。

此外，对于干预的研究方面。目前在细胞或者动物研究水平有很多这方面的探索，比如用sirt-1激动剂、维生素D、炎症因子的拮抗剂等，建议可以用几句话简单地补充这方面的进展。

4.文中英文缩略语使用欠规范,首次出现英文缩略语时，应有中英文全称，使用次数少或中文字数不多的词，尽量不用英文缩略语，以免影响读者阅读。同时请注意全文书写的规范性。 5.请于一周内返回修改稿

慢性肾脏病的蛋白质能量消耗及干预策略

王会玲 张金元审校

中国人民解放军第四五五医院肾脏科，南京军区肾脏病研究所 (上海 200052)

通讯作者：王会玲，E-mail. viollla@163.com

摘要：蛋白质-能量消耗在进展期慢性肾脏病普遍存在，且与患者不良预后密切相关。本文对PEW诊断标准、肌肉消耗谢机制和临床干预治疗的最新进展进行系统回顾和分析。PEW诊断依据国际肾脏病与代谢学会（ISRNM）提出的标准，从4个方面（生化指标、非预期的体质量降低、肌肉量丢失、饮食蛋白质和/或热量摄入不足）综合判断。PEW病理机制复杂，涉及多种因素引起蛋白质分解代谢增加，其中骨骼肌消耗是PEW最主要特征和核心环节。泛素-蛋白酶体系统激活导致肌肉蛋白降解增加、胰岛素抵抗和炎症状态参与CKD肌肉消耗。对PEW严重程度和评估和患者筛查，需要结合病史和检查的各项指标来综合分析，营养不良-炎症评分是较好的综合评价系统。选择合理的营养治疗方案是PEW的首选干预策略，药物干预的效果尚待证实。

关键词：蛋白质-能量消耗；慢性肾脏病；营养不良；综述

Protein-Energy Wasting in Chronic kidney disease and intervention strategies

Wang Hui-ling

Correspondence to: Dr. WANG Hui-ling, Department of Nephrology, 455th Hospital of People’s

Liberation Army, The Institute of Nephrology in Nanjing Military Command, Shanghai 200052, China (Tel/Fax: 86-21-81815142. Email: viollla@163.com)

Abstract：Protein energy wasting (PEW) is common in patients with chronic kidney disease (CKD) and is associated with adverse clinical outcomes. This paper reviews the diagnostic criteria of PEW, developments of mechanisms, and therapeutic strategy in recent years. According to the criteria established by International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM), four main and established categories be recognized for the diagnosis of PEW: biochemical criteria; low body weight, reduced total body fat, or weight loss; a decrease in musclemass; and low protein or energy intakes. The pathology caused PEW was complex, relate to a multitude of factors can induce the protein degradation increased and muscle wasting is the most important core and play key role. Active the

ubiquitin-proteasome system leading to increased protein breakdown is one important mechanism; insulin resistance and inflammation is appears to involve muscle wasting in CKD. Until now, judgment of PEW still needs to combine history and examination data. The malnutrition-inflammation score is a useful method. The therapeutic strategy for PEW includes optimizing dietary nutrient intake and medications intervention, but the effectiveness of other nutritional interventions still needs to confirm.

Key words: Protein energy wasting; chronic kidney disease; Malnutrition; review

营养不良是进展期慢性肾脏病（CKD 4-5期）的常见并发症，患者通常表现为进行性的消瘦、虚弱、体重下降，甚至血清白蛋白水平降低，是患者低生存率、高病死率的主要原因。传统认为CKD营养不良可能与患者饮食营养素摄入不足或蛋白质丢失过多有关，故称之谓“蛋白质能量营养不良（protein-energy malnutrition）”；但近年来大量研究提示CKD存在异常的蛋白质能量代谢，骨骼肌和脂肪消耗明显[1]，故而2008年国际肾脏病与代谢学会（ISRNM）专家组提出采用“蛋白质-能量消耗（protein-energy wasting. PEW）”，来命名CKD伴随的机体蛋白质能量储备降低（如蛋白质、脂肪含量下降）的“营养不良”状态，并制定了PEW诊断标准[2]。研究发现无论是处于透析前期还是维持性透析的患者，均有较高的PEW发生率，并发PEW的患者其生存质量下降、死亡率升高[3, 4]。近年来的研究相继提出了一些新观点，笔者现对该领域的最新进展进行回顾和分析。

一、PEW的定义及诊断标准

PEW是CKD进展过程中伴随的体内蛋白质和能量储备下降的状态，临床表现为一组以饮食营养和热量摄入不足、低体质量指数（BMI）、低血清白蛋白血症、微炎症状态、进行性骨骼肌消耗（muscle wasting）为特征的综合征[2]。患者通常伴随明显的消瘦、虚弱和疲劳感，出现肌无力、肌萎缩等相关症状，生活自理能力下降，容易合并感染或严重心血管疾患，显著影响患者生存质量，并增加死亡率及其他合并症危险。既往曾称之为尿毒症性营养不良（uremic malnutrition）、营养不良-炎症-动脉硬化综合征（malnutrition–inflammation atherosclerosis Syndrome）、或营养不良-炎症复合体(或恶病质)综合征（malnutrition–inflammation complex (or cachexia) syndrome）等[5,

6]

。KDOQI和KDIGO指南依然沿用蛋白质能量营养不良，并重点对饮食营养摄入给出

了指南意见。Mitch [7]特别指出传统意义上的营养不良（malnutrition)概念通常是指饮食蛋白质摄入不足而导致的营养异常，而“消耗”则是特指机体蛋白质分解异常增高、蛋白质储备降低的状态，进展期CKD患者处于持续性轻中度恶液质状态，并逐渐进展到重度恶病质，这主要是由于肾功能降低后继发的异常代谢状态所致，营养摄入不足并非主因。

ISRNM提出从4个方面进行综合分析来判断患者是否存在PEW，包括：①生化指标如Alb<3.8 g/dl、前Alb<30mg/dl（仅指透析患者，对CKD2~5期应根据GFR水平而定）、胆固醇 < 2.59 mmol；②非预期的体质量降低，如BMI<22 kg/m2(<23 kg/m2>65岁），体重下降（3个月内>5%或半年内>10%），③肌肉量丢失（3个月内>5%或半年内>10%），④饮食蛋白质和/或热量摄入不足（透析患者DPI<0.8 g/（kg.d），或CKD2~5

期< 0.6g/（kg.d），DEI<25kcal/（kg.d），至少持续2月以上。上述4项指标必须满足3项条件，方能考虑CKD-PEW，其中体重下降和肌肉量丢失是最有价值的指标。但该标准不一定适合亚洲人群，不适用于患者存在从尿液或胃肠道丢失大量蛋白质、有肝病、或应用降脂药的情况下[8]。CKD-PEW准确诊断要求肾科医生熟悉营养调查方法（一般状况评估、膳食回顾、人体测量学等），并对患者近期是否出现体重降低、人体测量学指标下降、肌肉消耗等有较好的随访观察，其中低体重、体脂或体重下降明显是诊断PEW最有意义的指标[9]。

二、PEW的病理生理机制

引起和加剧PEW的机制尚不十分清楚。研究表明，其机制可能与与CKD伴随的厌食、胃肠道功能障碍、代谢性酸中毒和胰岛素抵抗、高血管紧张素II水平、神经内分泌系统紊乱、系统性微炎症状态、以及多种微营养物缺乏、透析相关的蛋白质丢失等均有密切关系[10]。骨骼肌人体最主要的蛋白质能量储备库，处于合成代谢与分解代谢的动态平衡，CKD时肌肉蛋白分解加剧而合成减少，肌肉处于一种不断消耗的状态[11]；研究证实透析患者的BMI、骨骼肌含量（muscle mass）均较同龄健康人显著降低，同时其蛋白分解水平升高，肌肉蛋白质净丢失增加[12]。泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin Proteasome System, UPS）是机体调控肌肉蛋白质降解的主要途径，两条肌肉特异性的E3连接酶：肌萎缩Fbox-1蛋白（muscle atrophy F-box, MAFbx, 也称作Atrogin-1）和肌环指蛋白-1(MuRF-1)在肌萎缩时显著激活，编码Atrogin-1和MuRF-1的基因可能是控制肌肉蛋白分解的关键基因[13, 14]。研究提示Atrogin-1在肌肉消耗的很早阶段即表达上调，此时甚至很难检测出肌肉丢失，因此，检测肌肉组织中Atrogin-1的含量，可作为衡量肌肉蛋白分解的早期敏感生物标志[15]。大量研究揭示CKD状态下 Atrogin-1 和MuRF-1的表达显著升高，CKD的主要并发症如代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、微炎症状态等，均可启动UPS，进而引起肌肉蛋白降解[16, 17]。此外，凋亡信号蛋白caspase-3活化后可裂解肌动球蛋白，为蛋白酶体进一步降解蛋白提供底物，并能增强蛋白酶体活性[18]；临床研究也发现无论非透析患者还是维持血透患者，其肌肉组织的caspase-3活性和肌动蛋白片段（14kd）水平均明显升高[19]。

胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor-1.IGF-1) 是体内重要的促生长因子，可促进肌肉蛋白合成、引起肌肉肥厚，与UPS的效应恰好相反[20]。研究发现CKD可损害胰岛素/IGF-1及其受体后信号，产生胰岛素抵抗状态，使IGF-1/PI3K/Akt信号途

径被抑制，同时使肌肉生长抑制素（myostatin）水平异常增高[21]。myostatin也称为生长与分化因子8（growth and differentiation factor 8)，是重要的肌肉生长负性调节因子，可通过抑制Akt/mTOR信号途径，启动Atrogin-1和MuRF-1等萎缩相关基因转录，同时通过抑制smad3磷酸化、下调MyoD表达，导致蛋白合成减少[22, 23]，myostatin还可影响肌卫星细胞增殖和分化，损害肌肉再生和修复机能，使肌肉质量下降，给予CKD 模型动物myostatin抑制剂可显著改善其肌肉消耗[24]。

微炎症状态是引起和/或加重肌肉消耗的重要因素，炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可使NF-κB抑制物IκB磷酸化，激活NF-κB，使之能够进入细胞核启动Atrogin-1和MuRF-1基因表达；TNF-α还可通过NF-kB途径抑制MyoD等肌肉分化生长因子，导致骨骼肌的分化中断，抑制肌肉蛋白的合成[25, 26]。TNF-α可能是NF-κB的特异性激活因子。此外神经内分泌系统紊乱如体内高糖皮质激素水平、代谢性酸中毒等均参与蛋白分解。

三、PEW的评估及筛查

早期发现PEW并准确判断其严重程度，对临床治疗和估计预后十分重要，遗憾的是至今仍缺乏理想的单一指标判断PEW并反映病情转归。目前仍然需要结合病史和检查的各项指标来综合判定。对骨骼肌消耗的早期发现和精确分析，能在临床出现明显消耗症状和血白蛋白下降之前及时发现PEW，但是精确地诊断肌肉量低下或丢失仍然十分困难。在临床实践中采用人体测量学、生物电阻抗分析（bioimpedance Analysis.BIA）对评估肌肉消耗有一定价值。人体测量学是简便的粗测方法，BMI尽管不能反映人体构成，但与瘦体质量（lean body mass）显著相关，对判断PEW仍有帮助[27]；三头肌皮褶厚度（TSF）反映身体脂肪储备状态（正常范围为男性12.5mm，女性16.5mm），中臂围及中臂肌围反映身体肌肉消耗程度（中臂肌围：男性24.8cm，女性23.2cm），测量值波动10%-20%为正常，降低>20%但<40%为轻中度消耗状态，降低>40%为重度消耗[28]。生化指标中血清白蛋白（Alb)、前白蛋白和转铁蛋白直接反映机体营养状态，但Alb易受炎症、体内容量负荷增多等影响，转铁蛋白和铁蛋白容易受体内铁储备的影响。大量项研究证实Alb水平即便是轻微降低，也会显著增加死亡风险，更低的Alb预示着更高的死亡率[29]；纳入40950患者的DOPPS研究显示：BMI<21kg/m2和营养状况不佳与较高的死亡率相关[30]。

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