痤疮模型的研究现状(5)

　　2.2 体外模型

　　目前常用的体外模型可分为体外培养皮质细胞和体外培养角蛋白细胞。皮质细胞是皮脂腺细胞，具有合成累积脂质小滴的作用。皮质细胞的活性受受体的配体调节，例如雄激素和雌激素受体、peroxisome proliferator?activated receptors(PPAR)、神经肽受体等[30]。这个复杂的配体?受体激活能引起细胞增生、分化、脂肪生成、脂肪代谢和细胞因子释放等。永生细胞系SZ95、SEB?1、和Seb?E6E7在体外成功的培养克服了以往体外培养皮质细胞不超过6周的缺陷，使从单一捐献者获取大量皮质细胞成为可能。体外培养皮质细胞成为一个研究皮脂腺活性和调节机制的重要工具。临床上使用异维A酸来治疗痤疮，但是其确切机制尚不清楚。在皮质细胞培养液中加入异维A酸后，可以观察到DNA合成下降，P21蛋白质表达增加，细胞周期蛋白D1水平下降[31]。而且其诱导皮质细胞凋亡的作用不能被全反式维甲酸受体拮抗剂抑制，说明异维A酸的诱导的皮质细胞凋亡作用机制是和全反式维甲酸受体不相关的。Peroxisome Proliferator?Activated Receptors(PPAR)是一种激素受体[32]，具有3种亚型(PPAR?α、PPAR?γ、PPAR?δ)，在以往的研究中发现同时使用雄激素和该受体的配体能极大的增加皮脂腺类细胞的脂类的积累。对皮质细胞分别使用PPAR?α的激动剂GW7647、PPAR?γ的激动剂GW2433、PPAR?δ的激动剂罗格列酮和PPAR的广泛激动剂GW4148。PPAR?α的激动剂、PPAR?γ的激动剂能显著的提高脂类的合成，PPAR?α、PPAR?γ被认为可能是PPAR中促进脂类分泌的有效亚型。皮脂合成的信号通路对开发新药具有重要意义，以往研究报道大剂量胰岛素能促进3T3?L1前脂肪细胞转化成脂细胞，TERRY等[33]在研究中验证了对SEB?1分别使用大剂量的胰岛素和胰岛素样生长因子?1(IGF?1)均能促进脂类的合成，并且发现生理剂量的IGF?1和大剂量的胰岛素可以促进SREBP?1mRNA和蛋白质增加，认为IGF?1能通过SREBP?1促进脂类的合成。进一步的研究中，IGF?1通过?磷酸肌醇3?激酶 (PI3?K)通路诱导SREBP?1的表达促进脂类的合成，akt是PI3?K通路中的重要部位，磷酸化akt可以用于衡量PI3?K通路的活性。IGF?1被认为通过活化PI3?K/akt通路诱导SREBP?1的表达促进脂类的合成[34]。

　　体外角蛋白细胞培养多用于检测药物的抗炎症作用和用于研究炎症发生的机制。从新生儿包皮分离角蛋白细胞进行培养，对其使用加热灭菌的P.acnes能诱导炎症。通过逆转录聚合酶链式反应可以检测到mRNA合成增加，酶联免疫吸附测定检测到IL?8的分泌增加，IL?8在痤疮的炎症初始具有重要的作用。P.acnes被认为通过toll?like receptor(TLR2)和TLR4受体上调IL?8的表达，烟酰胺[35]和细菌素(CBT?SL5)均能降低角蛋白细胞IL?8分泌，抑制IL?8mRNA合成。通过蛋白质印迹法分析发现，药物对NF?κB和MARK路径的抑制作用是可能的作用靶点。活化p38?COX?2?PGE2通路可能是一个治疗痤疮炎症的新的靶点，在人的角蛋白细胞中，硝酸舍他康唑显示出具有抗炎症活性。促细胞分裂剂激活性蛋白激酶(p38 MAP kinase)在促炎症细胞因子的基因的表达中具有重要的作用，实验中硝酸舍他康唑显示出对p38 MAP kinase具有一个抑制作用。通过转染p38?特异siRNA敲除角蛋白细胞p38 MAP kinase，可以检测到COX?2的合成明显下降。推断活化的p38 MAP kinase具有诱导下游的COX?2合成[36]。COX?2能通过调节转变花生四烯酸为中间周期过氧化物，这个中间周期过氧化物能对前列腺素(例如PGE2)的产生具有酶促作用。

　　3 展望

　　由于痤疮发病机制的复杂性，单一的从某一个方面模仿痤疮的模型越来越不能满足实验的需要，从多个方面建立痤疮的复合模型将成为今后发展的趋势。各种细胞因子在痤疮发病过程的多个环节，如皮脂腺导管的角化过度，粉刺形成，炎症反应中都起了重要的作用。IL?1α能通过促进血管内皮生长因子的表达参与痤疮的炎症反应。而且IL?1α能通过直接作用于IL?1受体或诱导其他生长因子的释放引起KC的过度角化，导致了粉刺的形成。Swen[37]在研究中发现，在痤疮炎症部位，细胞因子基因转录基因明显增加，其中就包括TNF?α和IL?1β，这些初级细胞因子不仅可以上调内皮细胞表达细胞间细胞黏附分子ICAM?1和血管细胞黏附分子VCAM?1，使局部血流减慢，炎症细胞聚集，也可刺激产生次级细胞因子IL?8，进一步放大炎症。Qijie[38]研究证明，痤疮丙酸杆菌能诱导IL?8的产生和IL?8的mRNA在人单核细胞THP?1中的积聚。有许多临床证实确有疗效的药物，如维甲酸，大环内酯类药物都是下调细胞因子的表达起作用的。由于细胞因子在痤疮发病中占有的重要作用，加强研究其他细胞因子在痤疮发病中作用具有重要的意义。

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