1.3 痤疮丙酸杆菌(P.acnes)
P.acnes是革兰阳性无芽孢厌氧杆菌，主要定居在人类皮肤毛囊皮脂腺滤泡。P.acnes能产生蛋白酶、透明质酸酶和一些趋化因子，诱导产生抗体及激活补体，引起毛囊的炎症，并导致毛囊漏斗部的过度角化形成粉刺;皮脂的异常大量分泌，皮脂排泄不畅，又能为P.acnes提供良好的厌氧环境，从而引起炎症性丘疹。P.acnes可以刺激角质形成细胞产生大量的IL?1α、TNF?α和GM?csf，而这些因子可以趋化炎症细胞到毛囊周围，引起炎症损伤。P.acnes引起局部炎症的机制有：①细胞壁成分肽聚糖通过毛囊上皮扩散至周围组织，刺激巨噬细胞产生IL?8和TNF?α并上调黏附分子的表达[8];②多种中性粒细胞和淋巴细胞趋化因子，以及IL?8和TNF诱导中性粒细胞和淋巴细胞聚集到毛囊皮脂腺上皮;③P.acnes与特异性抗体集合，经过经典途径激活补体系统，产生对中性粒细胞有强大趋化作用的补体片段C5a;④P.acnes分泌多种蛋白酶和脂酶，破坏了毛囊壁的完整性;⑤细胞壁成分肽聚糖、多糖刺激皮脂腺周围组织产生肉芽肿反应[9];⑥P.acnes在直接免疫应答中诱导角质形成细胞表达TLR?2和TLR?4，Toll样受体能促进IL?1α的功能和促炎症因子的产生[10];⑦P.acnes通过刺激成纤维细胞(hDF)产生TNF?α，TNF?α能介导金属蛋白酶?2(MMP?2)的释放，MMP被认为和痤疮的炎症有关[11];⑧P.acnes刺激皮质细胞产生抗菌肽和β?防卫素?2(hBD?2)，不同P.acnes菌簇能分泌不同的蛋白，而且他们诱导角蛋白细胞和皮质细胞炎症反应的能力也不同，主要是通过诱导抗菌肽和hBD?2产生协同抗菌作用[12]。
1.4 皮脂腺导管异常角化
痤疮患者的角质细胞过度增生，引起皮脂腺导管上皮细胞层不断增厚、管径变小、通畅度减弱，最终导致毛囊皮脂腺导管急性闭塞，毛囊隆起而形成粉刺。皮脂的分泌抑制为P.acnes提供了良好的厌氧环境，导致了继发性的炎症痤疮。在电子显微镜下观察，角化部位可以见到透明角质颗粒数量和体积变大，脂质小滴积累。细胞因子IL?1α能诱导角质形成细胞的过度角化[13]，漏斗部角蛋白细胞角化过度和增生过度伴随着角蛋白细胞keratin (K) 6和 K16的增生过度，IL?1α能通过自分泌产物诱导K16表达激活基底的角蛋白形成细胞。在闭合粉刺中终端分化的异常对漏斗部的过度角化起了重要作用，雄激素依赖性的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)?2信号系统也被认为和漏斗部的过度角化有关[14]，Ser252Trp?FGFR2 mutation通过增加IL?1α的表达来增加FGFR2的信号系统。免疫组化学研究证实，基底层的角质形成细胞和毛囊角质细胞异常分化，这些异常能导致皮脂中的亚油酸降低，而亚油酸是毛囊上皮细胞生长的必需脂肪酸。若亚油酸缺乏可使角质形成细胞变致密，形成粉刺[15]。皮脂腺的角化可能与5α?还原酶、局部维生素A缺乏有关。
1.5 其他因素
调节神经肽P物质在痤疮炎性病变早期可能起着重要的控制作用。除此之外，还与表皮脯氨酸过多症、遗传、心理、妇科月经失调、缺锌、饮食、吸烟等因素有关。
2 痤疮模型
2.1 在体动物模型
2.1.1 兔耳模型(rabbit ear model)
兔耳模型是最常用的痤疮药物抗角化实验模型。自1941年，Adams等首次使用兔耳内表面为模型寻找导致痤疮的物质以来，兔耳痤疮动物模型的应用已经超过了半个世纪。美国皮肤病学会在1989年制定了兔耳模型的使用规范，证明兔耳痤疮模型是进行寻常痤疮研究的合适动物模型，该模型具有可靠性高、重复性好的特点。制备兔耳模型时，通常于家兔内侧面耳管开口处2 cm×2 cm范围，每日涂煤焦油1次，每次0.25 mL，连续14 d。采用涂抹油酸，连续14 d造模，也取得了相同结果。兔耳模型与人不同，刺激物作用延长不能产生激发粉刺，相反，刺激时间过长可导致角化细胞的溶解，拮抗了粉刺的形成。用煤焦油连续涂2周形成的粉刺模型效果最好[16]。在实验中也有选用雄性家兔，使其体内的雄性激素对皮脂腺具有一定得刺激作用，同时在其皮脂腺分泌旺盛的情况下，其表面涂油酸使其毛囊孔堵塞，并皮内注射表皮葡萄球菌使其感染，最终使毛囊腔扩大，形成微痤疮[17]。造模成功的兔耳涂药处可见局部组织明显增厚、变硬、粗糙，毛囊口有黑色角栓，呈黑头粉刺状，毛囊口隆起呈丘疹状，整个兔耳表面粗糙。通过电镜下观察可见角化的细胞出现许多脂滴;毛囊上皮细胞中张力微丝、桥粒增多;细胞中透明角质颗粒增多并变大;线粒体肿胀，嵴间隙增大、断裂，部分形成髓鞘样结构，粗面内质网扩张。
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