蝎毒多肽提取物对白血病小鼠E-钙黏蛋白、CD49d和CXCR4表达的影响(3)

    黏附分子是一大类以配体-受体对应形式发挥作用的糖蛋白或糖脂，广泛分布于细胞表面或细胞外基质中，介导细胞—细胞、细胞—基质或细胞—基质—细胞之间的黏附参与细胞的信号转导与活化、移动、生长及分化，以及炎症、肿瘤、创伤愈合等一系列生理及病理过程。而CD49d属黏附分子整合素家族中的非常晚期抗原(very late antigen，VL～)，是胶原、层黏连蛋白和纤维连接蛋白等的配体，主要介导细胞与细胞基质的黏附和白细胞与血管内皮细胞的黏附。浸润征象越明显，CD49d阳性率越高。提示CD49d的大量表达，赋予白血病细胞极强的侵袭能力，促使白血病细胞透过血管内皮细胞，导致组织器官浸润和病灶转移。本实验显示各治疗组与模型组比较，有显著性差异（P＜0.01），这表明各治疗量对白血病小鼠的CD49d表达均有影响，并且低剂量组和高中剂量组比较有显著性差异（P＜0.01），提示高中剂量治疗效果明显优于低剂量。PESV通过减少CD49d阳性率，降低白血病细胞与血管内皮细胞的黏附力，阻碍白血病细胞在靶器官立足，从而减少了白血病细胞对髓外组织的浸润和侵袭。

    CXCR4是趋化因子亚家族CXC成员之一，其配体是基质细胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)，是主要由骨髓基质细胞产生的趋化因子，二者特异结合，不仅是炎症时淋巴、单核细胞向炎症部位趋化的动力，也是非炎症时影响细胞体内迁移的重要因素［9］。Voermans等［10］在体外实验表明,白血病细胞的迁移能力与细胞表面CXCR4的表达呈正相关，而与细胞的个体大小、生长周期无关。本实验中模型组CXCR4高表达，使用PESV的中高剂量组与模型组比较，小鼠的CXCR4表达有显著差异（P＜0.01），提示此药中高剂量给药时对小鼠CXCR4有明显的影响，低剂量组影响不明显（P＞0.01）。PESV通过下调CXCR4表达，达到抑制白血病细胞转移的作用。

    钙黏蛋白是一类钙依赖性细胞一细胞间黏附分子，参与形成和维持正常细胞间的连接、组织形态以及在胚胎组织分化等方面起重要作用。钙黏蛋白对肿瘤生长和转移具有抑制作用，许多肿瘤的发生及侵袭过程中都发现钙黏蛋白的表达下调、缺失或者功能障碍。在正常骨髓中钙黏蛋白主要表达于CD34+的造血干细胞及骨髓基质细胞，而在白细胞细胞系、32%的急性髓系白血病及53%的急性淋巴细胞白血病出现E-钙黏素的异常甲基化，导致E-钙黏素mRNA及蛋白的表达丧失［11］。本实验中治疗组与模型组相比，其表达具有显著性差异（P＜0.01），高剂量组优于低中剂量组（P＜0.01）。治疗组的肝细胞胞膜上有较多的棕黄色颗粒（见图2～3），这提示肝细胞膜E-钙黏蛋白阳性表达。而模型组肝细胞膜上棕黄色颗粒很少或者没有（见图4），提示E-钙黏蛋白表达很少或缺失。PESV能够增强白血病细胞之间的黏附，维持细胞间连接，使白血病细胞不容易从骨髓中逸出，减少白血病细胞从骨髓中释放的机会，从而降低白血病细胞向髓外播散浸润。模型组表达减少或缺失，使得白血病细胞易于逸出骨髓，产生髓外浸润。
   
　　全蝎是抗肿瘤的常用药，《本草纲目》记载全蝎具有攻毒散结、通络止痛等功效。现代药理研究表明全蝎具有抗肿瘤、镇痛等多种活性。孔天翰等［12］从亚钳蝎蝎毒中提取分离的抗肿瘤有效部位-蝎毒抗癌多肽，能高选择性杀伤多种肿瘤细胞， 并减轻化疗的骨髓抑制等副作用，提高正常组织的免疫活性。经实验研究我们认为PESV通过调节白血病小鼠黏附因子E-钙黏蛋白、CD49d和CXCR4的表达，从而增强相邻白血病细胞的黏附，减少癌细胞从骨髓内逸出到外周血，降低了白血病细胞髓外侵袭浸润的能力，从而达到预防治疗白血病小鼠髓外浸润的目的。白血病浸润转移的机理复杂，此3种黏附因子尚不能完全解释PESV的作用机理，其他方面的机理有待进一步研究探讨。

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