脂联素与代谢综合征的研究进展(2)

　　2.2    脂联素与高血压
         
　　目前，高血压患者血浆脂联素水平的高低与血压的相关性仍有争议。大多数研究认为原发性高血压（EH）患者血浆脂联素水平降低。Adamczak等［13］研究发现EH患者血浆脂联素水平明显低于对照组，而且血浆脂联素水平与收缩压、舒张压及平均动脉压呈负相关，认为脂联素可能在EH的发病中起一定作用。Takuya［14］等的研究也得出相同的结论，并且认为低脂联素血症是高血压发病的独立危险因素。但Mallamaci等［15］在中年男性高血压患者中发现，血浆脂联素水平明显升高，高血压患者的肌酐清除率比正常对照组低，脂联素水平与肌酐清除率呈负相关。以上研究表明，血浆脂联素水平与高血压存在相关性，然而Yang等［16］对180位肥胖患者调查研究发现,血浆脂联素水平与腰臀比、BMI、胰岛素、三酰甘油水平呈负相关，而与血压及总胆固醇无相关关系。因此，血浆脂联素水平与高血压的关系目前仍不明确，需进一步临床试验研究。

　　2.3    脂联素与2型糖尿病
      　　
　　2型糖尿病被认为是一种异源性的糖代谢异常性疾病，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能紊乱是其典型特征。脂联素具有拮抗胰岛素抵抗的作用从而在2型糖尿病的发生发展中起到保护作用。研究［17］表明， 脂联素基因敲除小鼠血糖和胰岛素浓度明显升高，而外源性补充脂联素可改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性。脂联素调节血糖代谢的机制与过氧化物酶体增生物激活受体PPAR?γ和单磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）介导的几种代谢途径有关。
      　　
　　噻唑烷二酮类药物（TZD）是脂肪组织中PPAR?γ的激动剂，是有效的抗胰岛素抵抗药物，具有良好的胰岛素增敏作用。已有研究表明［18］，给予TZD后，培养的脂肪细胞和肥胖老鼠的脂肪组织中脂联素的基因表达均上调。TZD还可阻断TNF?α对脂联素基因启动子的抑制作用，显著提高其活性［19］。长期用PPAR?γ的激动剂治疗可显著提高糖尿病小鼠血清中脂联素水平，而用PPAR?α激动剂氯贝特或二甲双胍治疗则没有这种作用［20］。目前，脂联素和PPAR?γ的关系尚不完全清楚，可能是由于PPAR?γ的激活诱导了前脂肪细胞分化为脂肪细胞并促进了三酰甘油的储存，导致脂联素基因表达的增加。
          
　　脂联素的胰岛素增敏效应与促进脂肪酸氧化有关。研究表明 ［21］，脂联素既可促进单磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）和其下游信号分子乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的磷酸化，还可促进PPAR?α上游效应分子p38MPK的磷酸化。ACC磷酸化可激活丙二酰辅酶A脱羧酶，继而降低丙二酰辅酶A的含量。丙二酰辅酶A是肉毒碱棕榈酰转移酶1（CPT?1）的变构抑制剂，CPT?1是调节脂肪酰基辅酶A进入线粒体β氧化的酶，因此，脂联素可通过磷酸化AMPK?ACC而增加线粒体中脂肪酸的β氧化。资料显示［22］，PPAR?α主要分布于肝脏、心脏和骨骼肌，其激活可促进脂肪酸氧化、酮体生成、减少肝糖原分解。上述结果显示，脂联素可通过促进AMPK?ACC及p38MPK?PPAR?Α的磷酸化，增加脂肪酸的氧化，降低骨骼肌中三酰甘油含量，从而提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗患者的糖脂代谢。
          
　　另外，脂联素还可通过激活AMPK途径直接促进脂肪细胞及骨骼肌细胞的葡萄糖吸收，降低循环中葡萄糖的含量。在肝细胞，脂联素激活的AMPK途径可抑制其葡萄糖的异生，降低系统中的葡萄糖水平。

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