组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展(3)

　　3HDACs与肿瘤发生发展的关系

　　HDACs乙酰化不同种类的细胞核转录因子和蛋白等，抑制多种抑癌蛋白的表达且与多种癌基因密切关联，导致细胞过度增殖和肿瘤发生[14]。

　　3.1诱导染色质重塑，抑制基因转录

　　HDACs催化的核心组蛋白N-末端尾部区域赖氨酸残基的去乙酰化在诱导基因沉默中发挥重要作用，其通过去乙酰化修饰使组蛋白带正电荷，从而与带负电荷的DNA紧密结合，染色质呈致密卷曲的阻抑结构，抑制转录[15]。研究证实，t(15;17) (q22;q21)是急性早幼粒细胞白血病(APL)最常见的染色体易位，编码的融合蛋白PML-RARα能异常募集HDACs而抑制RA反应基因的转录，导致髓系细胞成熟障碍。RAR是核内激素受体超家族，与RA的另一受体RXR形成RAR/RXR异二聚体，异二聚体与DNA结合以后能募集转录抑制复合物N-CoR-mSin3-HDAC而抑制RA反应基因的转录[16]，进而导致RA反应基因发生沉默。Ⅰ类HDACs中的HDAC1及HDAC2与RbAp48、Sin3A/Sin3B、SAP18 、SAP30共同构成Sin3复合物而发挥作用，TGF-β/BMP信号通路基因即以此复合物作为靶点。BMP信号系统可致Smad1蛋白发生磷酸化，在小鼠软骨细胞中其促使与Smad4蛋白发生作用，Sin3复合物此时即与Smad蛋白作用而抑制TGF-β/BMP信号系统中的目的基因[17]。

　　3.2作用于细胞周期的相关因子，影响细胞增殖与分化

　　肿瘤的发生通常表现为细胞周期失去正常的信息调控而处于紊乱无序的状态。在细胞周期中，细胞G1期向S期进展和G2期进入M期是细胞周期的两个限制点(restrict point)，肿瘤细胞的异常增殖的顺利进行需要以下3个条件:一是p21WAFI/CIP1 抑制因子(一种重要的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂CDKI)低水平;二是细胞周期素(cyclin)及周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)及激酶系列的活性，如CDK2等;三是人类视网膜母细胞瘤相关基因(RB)的含量足够并磷酸化激活，因为RB是G1期cyclin/CDK特异性的底物[18]。HDACs可通过影响以上肿瘤细胞异常增殖的3种作用因子而对肿瘤细胞的增殖分化产生重大影响。

　　3.2.1抑制p21WAFI/CIP1基因表达，调控肿瘤细胞增殖分化Wilson等[19]阐明Ⅱ类HDACs的重要成员HDAC4在小肠和盲肠增生部位表达而其分化时期明显减少，在体外培养的克隆癌细胞HCT116中运用的SiRNA干扰技术下调HDAC4的表达，发现可诱导其生长抑制、延缓异种嫁接的肿瘤的生长而增加P21的转录。此外，利用免疫共沉淀及序列免疫共沉淀作用分析阐明HDAC4依赖Sp1与P21邻近启动子结合，可能直接通过HDAC4-HDAC3-N-COR/SMRT共阻遏复合物来完成，而HDAC4或SMRT的下调提高了邻近的P21启动子基因座的组蛋白H3乙酰化水平，证实了HDAC4通过抑制P21的表达而成为一个新型的克隆癌细胞生长增殖的调控因子。此外，依赖SP家族对P21的负性调控作用也有证实表现在Ⅰ类HDACs(如HDAC1、HDAC2及HDAC3)等的分子生物学功能中[20]。

　　3.2.2作用于细胞周期蛋白及蛋白激酶，影响肿瘤发生发展Rampalli等[21]发现在乳腺癌细胞系中SMAR1(一种基质相关蛋白)160-350位点通过募集作用与HDAC1的一种复合物结构-SIN3及视网膜母细胞瘤袋蛋白结合，新形成的复合物通过对cyclin D1的启动子上游长达5 kb的基因座去乙酰化而发挥cyclin D1启动子的抑制作用，且发现在此乳腺癌细胞系中cyclin D1的高诱导表达与SMAR1水平的降低有明显关联;而Iguchi等[22]在胰岛素瘤细胞中用染色质免疫沉淀法显示：增长的sex-determining region Y-box 6(即SOX6)表达可明显诱导cyclin D1的启动子的H3与H4的乙酰化水平，用HDACs抑制剂和免疫共沉淀分析显示SOX6通过与HDAC1及β-连珠蛋白作用而抑制cyclin D1的活性。说明Ⅰ类HDACs中的重要成员HDAC1在影响肿瘤细胞周期方面有重要作用。

　　3.2.3与Rb基因相互作用，影响肿瘤细胞周期Siddiqui等[23]发现，激活Rb基因蛋白产物视网膜母细胞瘤相关基因抑制蛋白(RB)调介cyclin A、cdc2、拓扑异构酶Ⅱα等的启动子的去乙酰化状态，且此去乙酰化依赖HDACs而发挥作用，证实RB不仅与转录因子E2F结合，且通过LXCXE基序与多重共抑制分子(如HDACs)发生相互作用[24]。

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