神经调节因子的生物学作用(2)

NRG1不仅能限定NCC向施万细胞分化，而且在以后施万细胞发育过程中具有重要作用。MAUREL等［7］采用Brdu标记法测定NRG1对施万细胞增殖的影响，无论是在有血清或无血清的培养条件下，NRG1均能刺激施万细胞增殖，提示NRG1的促增殖作用不依赖于血清成分。增加细胞内cAMP含量，能够协同NRG1刺激施万细胞增殖。降低NRG1的浓度时，则表现为促进施万细胞存活。NRG1与受体ErbB结合，ErbB发生二聚体化、蛋白磷酸化，进而可以激发下游信号传递分子，如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）等。MAPK和PI3K在多种细胞的存活、增殖和分化中具有重要作用。研究表明，阻断PI3K能抑制NRG1对施万细胞的促增殖作用，提示NRG1刺激施万细胞增殖与激活PI3K有关。NRG1抑制施万细胞形成髓鞘的同时，诱导了MAPK、PI3K和一种相对分子质量为12×104蛋白的表达。成年动物坐骨神经切断3 d后，在远离断点的区域NRG1的表达水平明显增高并可维持长达30 d。同时，ErbB2和ErbB3表达水平也随之增高，并在去神经5~7 d后达到高峰。去神经5~18 d，在远离断点的区域可检测到酪氨酸磷酸化的ErbB2受体。

    3  NRG与少突胶质细胞的增殖和分化

    正如施万细胞一样，NRG可能也是少突胶质细胞谱系建立所必需的［8］。胚胎9.5 d大鼠脊髓移植物在体外培养7~11 d后，可产生未成熟的少突胶质细胞。但从NRG1基因敲除小鼠得到的移植物，除非在培养时加入NRG，否则不能产生少突胶质细胞。NRG1在大鼠胚胎14 d的脊髓运动神经元和腹侧室区（VVZ）中表达。目前认为，少突胶质细胞谱系是由VVZ产生，NRG以旁分泌和自分泌的方式起作用。发育中的前脑也有相似的情况，少突胶质细胞前体从室下区中产生，后者可表达NRG1。NRG1能促进少突胶质细胞前体细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞的增殖。高浓度NRG1可逆性地抑制少突胶质细胞前体细胞分化成少突胶质细胞，抑制O2A细胞分化成星形胶质细胞。体外实验证实，NRG1可促进O2A前体细胞、O4阳性少突胶质细胞前体和O1阳性细胞的增殖和存活。另外，NRG1抑制O4阳性向O1阳性表型的转变，维持O2A前体细胞于未分化状态，提示NRG1可抑制这些细胞的分化。CANOLL等［9］研究提示，NRG1能够刺激少突胶质细胞前体细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞增殖。NRG1的促增殖作用不依赖血清，但血清可大大增强其促增殖作用。此外，NRG1还能够促进无血清培养条件下少突胶质细胞前体细胞的存在。进一步研究表明，NRG1不仅能抑制少突胶质细胞的分化，而且能诱导已分化的少突胶质细胞发生表型逆转，表现为髓鞘碱性蛋白的表达缺失，巢蛋白的再表达，肌动蛋白的重排和突起数量的减少［6］。NRG1在逆转少突胶质细胞表型的同时，能够快速激活PI3K和MAPK等信号传递系统。ErbB2、ErbB3和ErbB4均在O2A细胞中表达，但其他研究组只检测到ErbB2和ErbB4。当细胞分化为O4阳性表型时，ErbB3的表达增加并伴随ErbB2、ErbB4表达减少。虽然NRG1的促分裂活性还有争议，但已经明确，NRG1是少突胶质细胞体外存活因子。

    4  NRG与神经细胞迁移

    现已证实，在CNS中，NRG1可影响神经元前体沿放射状胶质细胞纤维迁移［10］。小脑颗粒神经元沿Bergmann胶质细胞纤维迁移至内侧的颗粒细胞层，迁移细胞产生NRG1。颗粒神经元在体外可诱导胶质细胞成为放射状表型。这一形态学变化，在神经元缺失时可由NRG1所诱导。进一步研究说明，NRG1可影响皮质神经元的迁移。在体外，NRG可促进放射状胶质细胞的存活和增殖。在胚胎发育的特定阶段，神经元沿着放射状分布的胶质细胞从脑室区迁移至大脑皮质，给予NRG1能够促进神经元沿着放射状胶质细胞迁移。此外，NRG1能够促进放射状胶质细胞形态的维持和延伸，而NRG1缺乏则导致放射状胶质细胞的发育异常。NRG1调节放射状胶质细胞发育的作用，部分是由脑脂质结合蛋白（BLBP）介导的，BLBP由神经元诱导放射状胶质细胞产生，对放射状胶质细胞纤维系统的建立和维持具有主要作用［11］。

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