辛伐他汀对于ACS高危人群应用的安全性评价

【摘要】目的  了解辛伐他汀的副作用，探讨ACS高危人群服用辛伐他汀后的安全性。方法  综述国内外有关辛伐他汀副作用与合理应用的文献。 结果  辛伐他汀主要副作用有肝损害、肌毒性和肾功能损害等，且与剂量、联合用药及生理状况等有关。 结论  辛伐他汀在临床应用过程中出现不良反应应予肯定，但多数症状轻微；常规剂量下，不良反应发生率低。根据病情适量使用，更安全。
【关键词】 辛伐他汀  安全性  副作用  不良反应  调血脂药物
        目前，急性冠脉综合征（ACS）发病机制已经逐步被人们所揭开，研究表明，决定冠心病危险程度是动脉粥样硬化斑块的稳定性，因为不稳定性心绞痛的斑块本身所致狭窄程度大多不重，但内膜薄，内含液态脂质多，容易破裂，斑块破裂是激活血小板聚集的始动环节[1]。如何有效稳定动脉粥样硬化斑块，甚至逆转斑块形成已越来越被人们所关注。研究发现他汀类药物可从多各方面起到稳定斑块板块，抑制动脉粥样硬化进展作用。其中以辛伐他汀最为经典和有效。辛伐他汀(simvastatin)为他汀类药物的代表，通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶干预胆固醇合成，并使肝脏的低密度脂蛋白受体数上调，从而可以较大幅度地降低血清TC和LDL-C水平，中度降低血清TG水平和增高血清HLD-C水平，是目前已知的羟甲基二酰辅酶A还原酶抑制剂中降血清总胆固醇（TC）疗效最好的一种[2]。最新版《国家基本药品目录》将辛伐他汀列为调脂及抗动脉粥样硬化治疗的唯一一线用药[3]。值得注意的是，使用该类药可能出现肌痛和影响肌张力等，烟酸类与苯氧芳酸类药可增加他汀类药物发生肌病的危险性[4]。本文分析不同剂量辛伐他汀调脂的安全性，旨在为人们更好地把握该药的特性、更加合理规范地应用提供参考。
        1  整体安全方面
        美国联邦胆固醇教育方案指南和欧洲预防冠心病联合任务小组的评价均承认目前临床使用的他汀药物的安全性较好，而且有效延长生存期，降低心血管发病率。他汀类药物常引发胃肠道综合征，头痛和皮疹等副作用。尽管肌病和肝毒性很少出现，却是临床上很重要的副作用。
        1.1 对肝脏副作用 人体内胆固醇总量的2/3由内源性途径而来，肝脏是其生物合成的原发点。所有他汀类药物都产生肝毒性，转氨酶升高超过正常上限3倍的发生率为1%[5]。表现有血清丙氨酸转氨酶、胆红素升高，肝炎病毒检测阴性，巩膜、皮肤黄染，疲乏无力等。4S研究应用常规剂量辛伐他汀20-40mg/d，证实辛伐他汀对肝脏的副作用与安慰剂组类似，并不会造成明显的转氨酶升高或胆红素升高[6]。HPS研究使用大剂量辛伐他汀40mg/d，结果依然证实辛伐他汀的肝毒性与安慰剂组无统计学差异[7]。在临床最高批准剂量80mg/d的多中心，随机，双盲，平行对照研究中，辛伐他汀与阿托伐他汀治疗组相比，ALT或AST升高超过正常高限3倍者辛伐他汀组更低[8]。2006年英国药物安全委员会药物不良事件资料显示，15年来，接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相关的致死不良事件[9]。美国FDA推荐在使用辛伐他汀治疗之前，以及随后临床显示必要时，进行肝功能检查。
        1.2 对肌病的作用 他汀类药物很少发生（1%）肌病，如肌肉酸痛或肌无力。偶尔见继发横纹肌溶解的肌球蛋白尿。这些副作用在使用吉非贝齐及其他纤维酸衍生物中均有发生。对患有肾功能损害的病人及同时应用红霉素、环孢菌素、烟酸或吉非贝齐的病人，使用任何一种他汀药物时均应进行肌病综合征检测。SFDA药品评价中心和四川大学华西医院中国循证医学中心联合进行的一项研究，对他汀的有效性及安全性做了评估。“9种调血脂药物有效性及安全性评价”的分析结果: 他汀类药物的安全性与耐受性较好，不良反应发生率较低，横纹肌溶解作为他汀类药物罕见的严重不良反应，属于偶发性疾病，发生率以西立伐他汀最高，而亲水性强的普伐他汀与氟伐他汀较低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于两者之间[10]。HPS研究使用大剂量辛伐他汀40mg/d，相关年累计肌病发生率为0.01%[7]。

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