脓毒症抗凝治疗的研究进展(2)

    3  抗凝血酶?Ⅲ 

    临床抗炎作用也并不肯定，虽然在脓毒症动物模型上已显示出一定的治疗效果，但在1997 年3 月—2000 年1 月由KyberSept 等组织的多中心临床研究中却未取得具有统计学意义的疗效。不良反应方面，AT?Ⅲ组较安慰剂组有较高的出血风险，提示AT?Ⅲ不能降低重度脓毒症以及脓毒性休克患者的28 d病死率，反而增加患者的出血风险，尤其对于联合使用肝素的患者这种出血风险更大［8］。但进一步分析KyberSept 研究结果发现，对于没有联合使用肝素的脓毒症患者AT?Ⅲ可以发挥一定的治疗作用。鉴于AT?Ⅲ在体内的作用机制与APC 相似，却没有收到和APC同样的效果，因此有人推测，PROWESS 研究中APC的成功可能和其抗炎作用有关，但高额的费用及较高的出血风险限制了其临床应用。

    4  肝素 

    肝素目前作为一种抗凝剂已广泛用于DIC治疗及血栓性疾病的防治。国外文献报道,肝素能抑制凝血系统的激活，在DIC前状态中疗效肯定，副作用小。Aoki 等［9］的临床研究结果显示，DIC 患者经肝素治疗后血浆蛋白C的浓度较治疗前显著升高，且无严重并发症发生。三项大的III期临床实验都用到了小剂量肝素，研究结果也表明药物干预是有效安全的，但是，Bernard等［3］提出一项回顾性分析研究的结果，小剂量肝素联合活化蛋白C在安全性上没有保证，但肝素可推荐用来预防脓毒症患者血栓的形成。有实验针对肝素的治疗作用进行研究指出肝素除了抗凝作用外，还有抗炎活性［2］及免疫调节作用［10］。肝素可以直接或通过抑制凝血酶间接抑制前炎症因子的产生与释放，同时还使内皮素的产生减少；从基因水平可以抑制内皮细胞和单核细胞前炎症因子基因的表达，甚至调节没有抗凝作用的类肝素样物质的抗炎能力。

    低分子肝素是一种由普通肝素经过亚硝酸分解纯化而成的低分子肝素盐或钙盐，具有快速、持续抗血栓形成的作用，它能改善血流动力学，具有生物利用度高、半衰期较普通肝素延长、出血危险性较低等优点，近年来已广泛应用于临床。最近，Slofstra 等［11］用内毒素注入大鼠体内制备重症脓毒症和MODS 模型，制模前对观察组和对照组分别给予低分子肝素（LMWH）和盐水，以观察LMWH 在重症脓毒症引起的DIC中抗凝和抗炎作用。研究结果显示，LMWH 可提高抗Ⅹa 因子活性，减少组织器官微血栓的形成，减少器官损伤，提高患鼠的生存率（观察组为50%，对照组为25%，Ｐ=0.06），但对炎症因子TNF?α、IL?6等无明显抑制作用。国内艾宇航等［12］对40 例入住ICU的脓毒症患者进行LMWH治疗，研究发现，LMWH 治疗脓毒症可抑制炎症介质和氧自由基释放，临床应用安全，无严重并发症。但其对炎症反应和凝血过程的进一步影响及远期治疗效果，尚需大量研究加以明确和验证。张红松等［13］针对严重脓毒症患者进行低分子肝素和小剂量尿激酶干预治疗，与对照组相比，小剂量尿激酶联合低分子肝素可降低脓毒症患者的高凝状态，但对预后无影响。

    5  其他抗凝治疗

    纤溶酶原激活物（PA）可激活纤溶酶，清除已形成的微小血栓，并能防止血栓的进一步形成。目前尿激酶型?PA(u?PA)已用于脓毒症治疗的Ⅰ期临床试验，接受u?PA 治疗的脓毒性休克患者血氧分压明显提高，发生多器官功能衰竭和死亡的概率下降，并且治疗中未发生出血情况。但如果患者已发生不可逆性的缺血损伤，PA 的疗效会降低，甚至可引发出血［14］。

    6  中医中药

    目前国内活血化瘀的中药复方主要有神农33 号、血必净注射液、中药912 液等。他们的主要作用是抑制白细胞、血小板黏附，抑制红细胞聚集，改善微循环及增加组织灌流［15］。比较受关注的是血必净注射液，其主要成分为赤芍、川芎、丹参、红花和当归等。临床实践证实，血必净注射液可有效降低血清降钙素原（PCT）水平，降低病死率，对脓毒症治疗有较好的疗效［16］；对内毒素造成的大鼠损伤器官超微结构具有保护作用，并提示血必净注射液对损伤组织的保护是以血管内皮细胞的保护为基础。

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