恶唑类化合物的合成方法综述 - 图文(6)

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甲基脲可溶于水，固洗涤时将其与5ml冷水搅成糊状后，吸滤抽干，放于真空干燥器中干燥后后保存于冰箱中，以免其分解。

其次，现已证明亚硝基甲基脲具有强烈的致癌性[7]，并且其致癌性具有特定选择性[8]， 故在处理时要极端小心，其粉尘切勿与皮肤接触，不可吸入呼吸道。

3.3制重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯实验探讨

OH3CNNOCNH2+ KOHNN+ KCNO + H2O

ONN+C2H5OCOCClC2H5OOCOCCHN2+HCl

由于重氮甲烷不稳定，易爆炸，不可长期保存，制备后立即投入下一个反应。故将制备重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯的实验一起讨论。制备重氮甲烷的文献甚多[9]，一般方

RNNOCH3法是将具有结构的化合物在碱性条件下催化降解。国外一般用N-亚硝基-N-甲基

-N1-硝基弧和N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺来制备，收率较高。国内一般用亚硝基甲基脲来制备。我们选用国内的方法。 3.3.1.反应器的选择

重氮甲烷是一种危险性极高、应用广泛、极有价值的试剂[9]。有剧毒且易爆炸，遇光、遇酸、遇粗糙面、浓度过高都会引起爆炸[10]，故在制备它时所选仪器均为非磨口、无划痕的新仪器。玻璃导管用火焰烧光滑，橡皮导管也用新的。制重氮基乙基丙酮酸酯可用磨口仪器。

3.3.2.致冷剂的选择

[4]由于重氮甲烷的沸点很低，为-23℃，且重氮基乙基丙酮酸酯为重氮盐，在高温下不

稳定，所以反应需在低温下进行。考虑到物质在液相中反应较充分，于是用液氮浴将重氮甲烷转化为液体，再滴入草二酰单乙酯，但产率并不高。当用冰盐浴代替液氮浴（即重氮甲烷仍为气体）重复上述实验时，发现产率和用液氮浴冷却时差不多，故用液氮浴或冰盐浴冷却对产率并无明显影响。于是此两步反应用冰盐浴即可。

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3.3.3.原料用量的选择

由于此两步反应产率一直很低，因此多次改变原料用量来提高产率。

在保持亚硝基甲基脲用量不变（9.0g）时，制得重氮甲烷后改变滴入重氮甲烷中的草二酰单乙酯用量（5.5ml、5.0ml、4.5ml、4.2ml、4.0ml），发现当用量大于5.0ml时，草二酰单乙酯过量（因为在洗涤仪器时有草二酰单乙酯的气味），故可知重氮甲烷的产量很低（﹤2.0g）。当用量为4.0ml、4.5ml时草二酰单乙酯完全反应，取用4.2～4.5ml草二酰单乙酯时，产率比其它用量时高，故选用草二酰单乙酯用量为4.2～4.5ml为宜。

在保持草二酰单乙酯用量不变时（4.2～4.5ml），改变亚硝基甲基脲用量（8.3～10g），当其用量小于9.0g时，草二酰单乙酯过量且产率很低，当用量大于9.0g时草二酰单乙酯虽不过量但产率仍然很低。

通过用一系列不同原料配比实验发现，亚硝基甲基脲用量为9.0g，草二酰单乙酯用量为4.2～4.5ml时，产率最高。所以选用亚硝基甲基脲用量为9.0g，草二酰单乙酯用量为4.2～4.5ml。

此外，在蒸馏重氮甲烷时需防止倒吸。因为重氮甲烷常温下为气体，沸点-23℃，易溶于乙醚。在蒸馏时，随着温度的上升，重氮甲烷将会被迅速蒸出，至使蒸馏瓶中压强减小，发生倒吸，此时应立即拔出蒸馏瓶上口塞，防止倒吸液进入烧瓶发生危险。 3.3.4 谱图数据分析

从1HNMR图上可知产物有三种氢，分别在δ为6.17 ( 1H ),4.32 ( 2H ,1.34 ( 3H )处。从

13

CNMR可得产物有五个碳原子，分别在δ为177.20.160.58，63.23，57.29，1.34处。与我

们要求制得的产物的1HNMR和13CNMR数据相符合。所以可以确定制得产品为重氮基乙基丙酮酸酯。

3.4合成2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑实验探讨

ClH3COO+ONNH3CNOClcopper(II)acetylacetonateNOO

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3.4.1.加热温度的控制

有机反应对温度的要求非常高，关系到产率及产物的纯度。本实验所需温度是55～60℃，在控制温度时，开始由于反应液较少，用电接点式温度计控温，不能使水银球完全浸入溶液中，故用普通温度计控温。当将溶液完全滴加完后，换用电接点式温度计控温。 3.4.2.滴加速度的控制

当滴加速度非常缓慢时（1滴/5s），由于溶液中存在许多离子，使产物分解导致产率降低。当滴加速度改为（1滴/2s）时，发现产率明显增加。由此可见，对于此反应，滴加速度加快会提高产率。所以该反应滴加速度保持在（1滴/2s）左右。 3.4.3.反应时间的确定

当用TLC确定反应终点的到达时，发现滴加完重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后约10h后反应已结束。若时间过长会使产物分解，降低产率。所以反应时间一般控制在滴加完重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后约10h为宜。 3.4.4谱图数据分析

从1HNMR图上可知产物有四种氢，分别在δ为7.59 ( 1H ),4.55 ( 2H ),4.24 ( 2H) ，1.17（ 3H ）处。从13CNMR可得产物有七个碳原子，分别在δ为161.95，157.34，134.23，61.84，35.58，14.27处。与我们要求制得的产物的1HNMR和13CNMR数据相符合。所以可以确定制得产品为2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑。

4.实验

4.1 实验仪器和药品： 实验仪器:

AM-300超导核磁共振仪 （Bruker公司） HP-59988A型质谱仪 CL—2型恒温加热磁力搅拌器 （巩义市英峪予华仪器厂） TYHW型电热套（巩义市英峪予华仪器厂） ZF7三用紫外分析仪（巩义市英峪予华仪器厂） 色谱柱（35×4cm） 旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂） TP—520C电子天平（湘仪天平仪器设备有限公司） FA2004N电子天平（上海精密科学仪器有限公司） 电接点式温度计（巩义市英峪予华仪器厂） 密封蒸馏装置（一套） 实验药品：

无水乙醇 （≥99.7% 天津化学试剂有限公司） 钠 氯仿（≥99.0% 天津化学

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试剂有限公司） 草酰氯（≥98.0% 国药集团化学试剂有限公司） 甲氨水（25%～30% 中国医药（集团）上海化学试剂公司） 浓盐酸 尿素（≥99.0% 天津市化学试剂一厂） 亚硝酸钠（≥99.0% 天津市化学试剂厂） 浓硫酸 无水乙醚（≥99.0 % 天津化学试剂有限公司） 乙醚（≥90.0% 天津化学试剂有限公司） 氢氧化钾（≥82.0% 天津市化学试剂一厂） 氯乙腈（≥97% 北京化工厂） Ｃopper(ⅱ)acetylacetonate NaHCO3（北京化工厂） 饱和食盐水 无水硫酸钠（天津市伯迪化工有限公司） 薄层层析硅胶（青岛海浪硅胶有限公司） 普通硅胶 乙酸乙酯（﹥99.5% 天津市北方化玻采购销售中心） 石油醚（天津市白世有限公司）

4.2.草二酰单乙酯(Ethyl chlorglyoxylate)的制备 4.2.1.制无水乙醇

取100ml无水乙醇，加入适量钠，在冷水浴条件下使其反应。反应结束后（即钠完全消失），在密封蒸馏装置中回流一段时间，蒸出无水乙醇。

2 C2H5OH + NaC2H5ONa + H2O2 C2H5ONa + H2C2H5OH + NaOH

4.2.2.制取纯氯仿

在氯仿中加入适量无水CaCl2，除去其中的水，在长颈漏斗口放少许棉花，取50ml氯仿过滤入100ml圆底烧瓶中，加热蒸馏，即得纯氯仿。 4.2.3.草二酰单乙酯的制备

冰浴条件下，在100ml圆底烧瓶中加入30ml溶剂纯氯仿，再快速加入17.2ml草酰氯(防止进水)。在不断搅拌下，将11.6ml无水乙醇缓慢滴入圆底烧瓶中（约2h）。

滴加完毕，继续在搅拌条件下保持在冰水浴中，用PH试纸检验不在有HCl气体放出（实际仍有HCl气体放出，约30h），蒸馏，收集122-130℃的馏分，即是产物草二酰单乙酯。将产品用封口膜密封，放入冰箱中，富集产品量，待用。产率：69%。

4.3 亚硝基甲基脲 (Methyl nitrosourea MUN) 的制备

在一个已称重的100ml三颈圆底烧瓶加入20g 25%的甲氨水溶液,滴加浓盐酸至溶液略

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显酸性(pH=4～6)。加水至溶液总质量达50g，加入30g尿素使其完全溶解。接上冷凝管，加热缓慢回流2小时45分，再剧烈回流15分，把溶液冷至室温，将11gNaNO2完全溶于其中，将烧瓶放入冰盐浴中使溶液温度低于0℃，得甲基脲-亚硝酸盐溶液。

用冰盐浴将250ml的烧杯四面围着，烧杯中加入60g冰和10g浓硫酸。在不断搅拌下，缓慢滴加入冷的甲基脲-亚硝酸盐溶液，其加入速度应使反应液温度不超过0℃

滴加结束后，亚硝基甲基脲呈淡黄色结晶状泡沫固体浮在上面，立即抽滤，压干。再将晶体与5ml冷水搅成糊状，吸滤抽干，放于真空干燥器干燥中至重量不变。产率为70%，mp：123—124℃。

4.4 重氮甲烷(Diazomethane)的制备 4.4.1制无水乙醚

在1000ml三颈烧瓶中加入约300ml甲苯，加入适量金属钠，等甲苯开始沸腾时，立即用聚四氟乙烯搅棒迅速旋转搅动。使钠在熔化时分裂成小珠，即钠砂。自然冷却后浸去甲苯，加入乙醚，在密封蒸馏装置中回流一段时间后收集乙醚，即得无水乙醚。 4.4.2重氮甲烷的制备

在250ml蒸馏烧瓶中，加入用22.6g80%的氢氧化钾配成的24ml氢氧化钾溶液，80ml 乙醚。将混合物冷至5℃以下，在不断搅拌下加入9.0g亚硝基甲基脲。蒸馏烧瓶上连有冷凝管及接受管，后接两个各盛20ml无水乙醚的圆底烧瓶,接受管浸入乙醚液面下，两圆底烧瓶置于冰盐浴中冷却。在不断搅拌下将9.0g亚硝基甲基脲加入蒸馏烧瓶中，上层溶液立即变为黄色。在继续搅拌下开始缓慢加热(<50℃),将有重氮甲烷蒸出。蒸馏乙醚直到馏出物变成无色为止。大约蒸出2/3的乙醚以后，馏出物就变成无色。合并两圆底烧瓶中的重氮甲烷-乙醚溶液，立即投入下一步反应。

4.5 重氮基乙基丙酮酸酯（Ｅthyl diazopyruvate）的制备

将盛有重氮甲烷-乙醚溶液的圆底烧瓶在冰盐浴中冷却至-5℃，并在避光下搅拌，把 用4.5ml草二酰单乙酯和13.5ml无水乙醚配成的溶液用10～15min滴入其中。滴完后，恢复到室温，在不断搅拌下保持20小时，生成的黄色固体将逐渐消失。将反应混和物在常温下减压蒸馏至30ml，黄色固体又出现。放入冰箱中过夜结晶，过滤，用3×1ml冷乙醚洗涤三次，抽干，在真空干燥器抽至恒重。产品保存到冰箱中。产率：72%。

1C5H6N2O3=142.11g\\mol，淡黄色晶体。HNMR ( CDCl3, 300M ):图（a），δ .6.17 ( 1H, s , CHN2 ),

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