恶唑类化合物的合成方法综述 - 图文

河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文

第一章：噁唑类化合物的合成方法综述

1.引言：

含有两个杂原子且其中一个杂原子为N的五元环体系叫唑,数目很多。根据杂原子在环中位置不同,有可分为1，2-唑和1，3-唑。五元环中杂原子为N、O的化合物是噁唑类化合物，其种类较多，有噁唑(1)、噁唑啉(2)、噁唑烷(3)、噁唑酮、苯并噁唑(4)等。

1O1O1OON1N2N3ONH4NO5Nn

噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有噁唑环的化合物具有生物活性[1]。例如2-氨基噁唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用[2]。同时它们在中间体、药物合成中也具有广泛的用途[3，4，5]。分子结构中含有噁唑环的聚苯并噁唑（5）是耐高温的高聚物[6]。

噁唑（1）是1，3位含有O、N原子的五元环,为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体，是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常的生物化学过程。其二氢和四氢杂环化合物叫做噁唑啉或4,5－二氢唑啉（2）和噁唑烷或四氢噁唑啉（3）。

虽然噁唑环这个名称还是Hantzsch在1887[1]年确定的，但一向没有人作过大量深入的研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。直到青霉素的出现，才推动了噁唑的研究。青霉素本身虽没有噁唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。青霉素实际含有一个噻唑环，而噁唑是噻唑的氧的类似物。因为青霉素是一个很重要的药品，研究的范围也由噻唑推广到了噁唑。下面我们就将噁唑类化合物的合成方法进行综述。

2.合成方法

噁唑类化合物可由提供N，O原子的化合物来合成。

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2.1.Cornforth法合成噁唑环

1947年由Cornforth等人首次合成第一个含有噁唑环的化合物[7]。其过程如下：

HCN + (CH3)2CHOH + HClH2N=CHOCH(CH3)2ClHC(OEt)3KOEtEtO2CCHCOEtO2CN水解OHOOCN喹啉CuO, 加热ONNAcOHCHOCH(CH3)2K加热EtO2CCH2NH2EtO2CCH2-N=CHOCH(CH3)2O

据此设计合成噁唑-4-羧酸乙酯的路线如下[7]。

ClNH2OiHCO2EtNOiPrOK82?OHOCO2EtNPrCO2EtEtO2CCH2NH2NOiPr57%HCO2Et EtOK34%

2.2. 碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法

用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在碱催化下关环可得到噁唑化合物[8]。

HNOMePhSO2Na I2PhSO2HNHMeIO38%NNaOHTHF 0℃PhO2SH2CO94%Meaq ,EtAc hv 80℃

2.3.由西佛碱氧化法合成

在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成2-芳基-5-甲氧基噁唑化合物[9]。

OArNOCH3Phl(OAc)2 , NaOAc , r. t.methanol , 1hArOOCH3N

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下表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率：

表1

反应物 生成物NPhCH NCH2COCH3Ph81OOCH3Np-CH3OC6H4CH NCH2COCH3p-CH3OC6H4Np-CH3C6H4CH NCH2COCH3p-CH3C6H4Op-ClC6H4CH NCH2COCH3O p-O2NC6H4CH NCH2COCH3O p-EtC6H4CH NCH2COCH3 p-EtC6H4 p-O2NC6H4N82OOCH3p-ClC6H4N76ON71OOCH3OCH3O88OCH3OOCH384 产率 %

2.4 用α-酰胺基羰基化合物脱水环合合成

α-酰胺基羰基化合物脱水环化是噁唑的重要合成方法。

NHOO-H2ONO

2.4.1. Robinson-Gabriel法合成

Robinson-Gabriel[10]法是合成噁唑的一种典型方法，将α-酰胺基取代的酮由H2SO4

或P2O5、SOCl2、PCl5等脱水剂处理，环合而成噁唑环（α-酰胺基取代的酮经过酮肟还原、酰化来制备），通过示踪原子18O表明噁唑中的氧来自酰胺基[11]。

CH2NHH3CCCCH3O*ONH2SO4 或 SOCl2或 PCl5H3CHO*OCH3-H2OH3CONCH3

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NHPhPh浓 H2SO4室温PhHOONHPhN-H2OPhO72%PhOO

NHH3COOCH3H2SO4(CH3CH2O)2OH3CONCH3

OOC2H5ONH2HCOCH2COCH3C2H5OONHHOP2O5C2H5OON [12]

采用此法环合收率高。作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外，亦很易从α—氨基酸和酸酐作用取得：

OOHNOZn, HOAcAc2ONHO

O

HONH2OAc2ONHO

如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取代的噁唑。

HNH3CCOCH2COOEtH3CONOEt

用达金—韦斯特（Dakin-West）[13]α- 氨基酸和乙酸酐（在吡啶或碱存在下）反应，氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐 - 氮杂内酯（6）,它的活泼CH原子团在碱的影响下失去质子，碳原子成为碳负离子，它再和酸酐作用形成新的C-C键，水解脱羧得到α- 酰氨基酮（7）。α- 酰氨基酮（7）进一步脱水得到噁唑[14]。

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RRCHNH2COOH(CH3CO)2ORCHNHCOCH3RH3COCNOCH3O+H2ORCOOHH2OO(CH3CO)2O-CH3COOH6H3CH2SO4RNOCH3COCH3CNHCOCH3COOH-CO2RCHCOCH3NHCOCH37OCH3N

二芳基噁唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺，再经羟基 氧化成醛，最后由POCl3脱水环合[15]而得。

CF3COOHSOCl2N回流2hNCF3PeidodinanCH2Cl2NEtOPOCl3CHO90℃15min ,DMFNCF3COClHOCH2CH(NH2)CH2CH3RT ,2h, CH2Cl2 , Et2NNEtCF3NHCHOEtNCF3ONHCHCH2OH

后来人们对此进行了改进，在碱性条件下,不经过羟基氧化而直接由α—羰基和与羟基相邻的碳原子结合而形成噁唑。若噁唑环处于两个芳环之间时，可利用上述改进的方法通过芳基酰胺可以和醛基羧酸[16]、醛基羧酸甲酯[17]或乙酯先生成中间体，然后再进一步接环，环合衍生得到噁唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下：

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