恶唑类化合物的合成方法综述 - 图文(5)

河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文

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第二章: 2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑的合成

1.引言：

从1887年Hantzsch[1]发现并命名噁唑环后，人们就对其进行了初步研究。由于噁唑 环不常见于天然产物中，故人们对其研究也不深入。直到1947由年Cornforth[2]首次合成噁唑以来，对于噁唑类化合物的合成研究也有了新的进展。同时人们发现具有噁唑环的化合物有广泛的用途，所以研究它的合成也成为当今社会的一大热点[3]。在我们合成抗体蛋白荧光染料的时候，需要一个中间体2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑，现将其合成报道如下：

2.反合成分析

将目标产物2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑拆分为两部分（I）和（II）。

ClOH3COIONII

第一部分（I）选用重氮基乙基丙酮酸酯，因为它被加热易失去一分子N2转化为

CH3CH2OC(O)C(O)CH为环提供一个氧原子，同时在环5位引入–C（O）CHCH取代基；23

第二部分（II）选用氯乙腈，它易转化为Cl同时在环2位引入

CH2CN为环提供一个氮原子和一个碳原子，

CH2Cl取代基。故在文献所述的十四种合成方法中参考第九种方法来

合成目标产物2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑。其反合成路线如下：

ClONOOOH3CNCl+NNOOCH3

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重氮基乙基丙酮酸酯是一种重氮化合物,其制备通常由重氮甲烷和卤代羰基化合物（我们选用草二酰单乙酯）来完成。重氮甲烷在国内一般由亚硝基甲基脲来制取，亚硝基甲基脲由乙酰基甲基脲和亚硝酸根反应得到。用甲氨、浓盐酸和尿素可直接得到乙酰基甲基脲。草二酰单乙酯可由无水乙醇与草酰氯反应得到。其反合成路线如下：

OC2H5OCOCCHN2C2H5OOCOCCl+CH2N2OC2H5OH+ClCOOCClH3CNNOOCNH2OH2NCNH2+CH3NHClH3CNHCNH2NO2

3.结果讨论：

3.1.制草二酰单乙酯实验探讨

OCH3CH2OH+ClCOCClCH3CH2OOCOCCl+HCl

3.1.1.溶剂的选择

可溶解草酰氯的溶剂有氯仿、甲苯、四氢呋喃、醚、苯[4]。由于草酰氯遇水剧烈分解， 故所选溶剂应绝对无水。选用氯仿作溶剂，因其干燥方法简便，沸点较底（61.2℃），与草酰氯的沸点（63～64℃）[4]相接近，在反应结束后，过量的草酰氯和溶剂氯仿可一同蒸出，循环使用。

3.1.2.原料用量配比的选择

根据反应式，草酰氯和乙醇以1：1的配比完全反应得制草二酰单乙酯，但实际上，由 于反应体系不可避免的会有少量水分，一部分草酰氯会被分解，则乙醇必会过量。当乙醇

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与草酰氯完全反应得到草二酰单乙酯后，过量的乙醇又会与草二酰单乙酯再发生取代反应生成草二酰二乙酯，使产率降低，故草酰氯和乙醇配比应略大于1：1。 3.1.3.加料顺序的确定

因乙醇的沸点高于草酰氯的，比草酰氯的性质稳定，且用量小于草酰氯的用量，同时 为了避免生成草二酰二乙酯，故先将草酰氯和溶剂快速（防止进水）加入到反应器中，在搅拌、低温下将乙醇缓慢滴入。 3.1.4.温度的控制

草酰氯和乙醇在低温下发生一取代生成草二酰单乙酯，高温下发生二取代生成草二酰二乙酯。因此反应应在低温下进行。在冰浴（0℃左右）条件下反应，并时时更换冰，以保证温度不高于0℃，发现反应时间很长，但制得的产物比较纯净，无草二酰二乙酯生成。 3.1.5.反应时间的确定

通过多次重复实验发现，无论反应进行多长时间，仍有HCl气体放出，即此反应缓慢 且不完全。反应时间增加时，产率增加幅度并不明显，故反应时间一般控制在30小时左右。

3.1.6.滴加速度的控制

滴加速度应非常缓慢（一滴/5秒），滴加过快，反应物的浓度增加，反应速率加快，会 迅速产生HCl气体而发生危险。其次，滴加乙醇速度过快，乙醇浓度增加，都有可能在反应瞬间生成草二酰二乙酯。 3.1.7.反应的后处理

反应结束后，将反应液恢复至室温，在普通蒸馏装置上蒸馏，尾接管用燕尾管。由于 草酰氯、氯仿、草二酰单乙酯都有毒[4,5]，所以蒸馏要在通风良好的通风橱中进行操作。收集馏分时，只轻轻旋转燕尾管，使不同馏分收集入不同接受瓶中，接受瓶在蒸馏结束后一次拆去，不可在蒸馏过程中拆去，以免气体放出而产生危险。由于草酰氯、草二酰单乙酯遇水易分解，污染环境危害人类健康，故蒸馏结束后，所用仪器全用稀氨水洗涤之后，再用水冲洗。

3.2.制亚硝基甲基脲实验探讨

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CH3NH2 + HClCH3NH3Cl + H2NCONH2CH3NHCONH2 + HNO2CH3NH3ClCH3NHCONH2 + NH4ClCH3N(NO)CONH2 + H2O

3.2.1.制取方法的选择

制备亚硝基甲基脲的方法已很成熟，就国内目前而言，常用的有两种方法[6]：A法： 用乙酰胺制备；B法：用甲胺水制备。

A法：用乙酰胺制备

2CH3CONH2 + Br2 + 2NaOHCH3NHCONHCOCH3 + H2OCH3NHCONH2 + HNO2CH3NHCONHCOCH3 + NaBr + 2H2OCH3NHCONH2 + CH3COOHCH3N(NO)CONH2 +H2O

此法是先用乙酰胺和溴、氢氧化钠制取乙酰基甲基脲（CH3NHCONHCOCH3），再由 乙酰基甲基脲和水、亚硝酸钠反应得亚硝基甲基脲。但经过多次重复次实验，产率很低甚至无产物出现。在制取乙酰基甲基脲时，根据文献原料用量及实验条件制取却未得到产物。发现溴的用量对产率影响较大。由于溴易挥发，且反应是在加热条件下进行的，所以应加入过量的溴（过量约2～4g），可提高产率。当按文献盐酸用量来制取亚硝基甲基脲时，也未得到产物。发现溶液的酸性影响产率。当减少盐酸用量时，产物出现。在蒸汽浴条件下，当将盐酸滴加到乙酰基甲基脲上，刚使乙酰基甲基脲完全润湿（用量很少），冷却后滴加入亚硝酸钠，产物立刻出现，但产率仍然不高。于是放弃该方法，改用第二种方法制取亚硝基甲基脲，产率较高。 3.2.2.温度的控制

亚硝基甲基脲在高于30℃时会发生分解，产生白烟。故反应应在低温下进行。所以要将冷的甲基脲-亚硝酸盐溶液加入到冰—浓硫酸中，且必须保证加入速度应使反应液温度不超过0℃。 3.2.3.产物的后处理

反应结束后（即滴加完甲基脲-亚硝酸盐溶液），立即抽滤，将产物压干。由于亚硝基

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