免疫缺陷小鼠在白血病研究中的新进展(3)

    将人类干细胞或祖细胞移植入NOD/SCID小鼠的实验性研究常导致低T淋巴细胞重建。这是临床HSC移植后的一个主要问题。既然肿瘤坏死因子α(TNFα)在体外T细胞定型和分化中发挥重要作用，Samira等［２０］研究了TNF在小鼠体内增强人T细胞发展中的潜在作用。他们在移植人类单核细胞前将TNFα投给照射过的NOD/SCID小鼠诱导2?3周，结果发现TNFα在体内能快速提高人T淋巴细胞数量。
    3.3  在白血病实验性治疗方面的应用
    3.3.1  对NOD/SCID鼠移植瘤模型的药敏实验研究：近年来一些国外学者对NOD/SCID鼠移植瘤模型进行了化疗药物药敏实验的研究。Liem等［２１］探讨了儿童ALL体内模型的药物敏感性评价, 发现移植瘤模型的生物、遗传学特点及化疗敏感性可准确反映肿瘤的临床特点，而药敏结果与患者的临床疗效和生存期存在一定的相关性。此外，新型抗瘤药物的体内实验结果常不能获得体外培养系统中的抗癌作用［２２］。因此，NOD/ SCID 鼠移植瘤模型的体内药敏实验变得更加重要，它可对肿瘤的治疗方案进行筛查，并在体内评价其疗效，用以预测并指导临床治疗方案的选择和设计。同时体内药敏实验的研究平台也有可能对放疗、内分泌治疗、免疫治疗、基因治疗及分子靶向治疗等治疗进行深入研究。
    3.3.2  对免疫缺陷小鼠?白血病模型的实验性治疗研究：林祥华等［２３］分析了Bcl?2反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸（ASPO）抑制HL?60细胞在SCID小鼠体内致白血病作用，探讨应用Bcl?2 ASPO体外净化白血病可行性。结果ASPO处理组HL?60细胞Bcl?2表达下降，体外增殖抑制凋亡，在SCID小鼠中不会产生白血病，且未有残留；SPO组HL?60细胞不受影响，仍可在SCID小鼠体内广泛增殖浸润，产生白血病。
    甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)和巨噬细胞炎性蛋白?1α(MIP?1α)在成人T淋巴细胞白血病（ATLL）的体液恶性高钙血症（HHM）的发病机制中有重要作用，PTHrP的表达能被核因子kappaB (NF?kappaB)激活。Shu等［２４］使用生物荧光鼠模型来评估通过 PS?341阻断NF?kappaB和通过Zol抑制破骨作用在ATLL和HHM的发展过程中的效果。发现PS?341降低细胞的活力，促进凋亡并且体外下调PTHrP在ATLL细胞中的表达。为证明在活体内的情况，将ATLL细胞移植入NOD/SCID鼠体内并用PS?341或Zol或PS?341和Zol联合治疗，另有一组用赋形剂治疗作为对照组。生物荧光成像和肿瘤细胞计数显示所有治疗组的小鼠其肿瘤明显缩小，而且血浆钙离子浓度显著降低。用Zol治疗后骨小梁体积增加，破骨参数降低。PS?341可在体内降低PTHrP 和MIP?1α在肿瘤细胞内的表达。结果显示PS?341和Zol能有效治疗对常规疗法反应很差的ATLL和HHM。细胞毒药物CPEC是胞苷三磷酸酶合成酶的非竞争性抑制剂，Schimmel等［２５］研究了CPEC及对于NOD/SCID小鼠体内的ALL的抗肿瘤活性，结果只观察到较弱的抗白血病活性（1.5　mg/kg，每周5 d和5　mg/kg，每周2 d），然而这种抗白血病活性和严重的全身毒性相关，这种毒性并非对NOD/SCID小鼠白血病模型特异，相同的情况也在Balb/c小鼠模型中发现。总之，尽管CPEC在体外抗肿瘤活性较好，但在人白血病模型小鼠体内的抗瘤活性较差并伴有严重的毒性。
    3.3.3  针对白血病干细胞的实验性治疗研究：研究证明，白血病也有自己的干细胞。而启动白血病发生的白血病干细胞(LSC) 可能是研究治疗的理想靶细胞，因此特定的肿瘤干细胞群体及其所表达的特殊标志对于确定靶细胞或靶分子具有重要的意义。最近Cheung等［２６］发现表达乙醛脱氢酶(ALDH) 的AML可能含有原始的LSC，并提示此类患者预后较差。由此可见,在NOD/ SCID鼠模型上开展肿瘤干细胞的筛选并研究其特性具有重要的治疗意义。一项对CD33+ AML的研究显示，CD34+ / CD38- /CD123+ AML干细胞也表达CD33，因此针对CD33的抗体有可能治疗AML［２７］。Yilmaz等［２８］发现抑癌基因PTEN 通过抑制mTOR与PI3 K/ Akt 信号通道来抑制LSC的增殖，并维持正常HSC的增殖，mTOR的抑制剂雷帕霉素能起到杀死LSC和保护HSC的作用。

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