寿胎丸对SD孕鼠胚胎-胎仔发育毒性的研究(2)

　　2.2  给药方法

　　各剂量组大鼠分上下午2次固定时间灌胃给药，与人临床拟用途径相同，给药剂量见各表,最高剂量为人临床用量的200倍。于妊娠期第6天开始给药，连续给药10 d。给药期间依体重变化随时调整给药体积。溶剂对照同期灌胃蒸馏水，给药体积设计与各剂量组给药体积相当，并依体重变化随时调整给药体积。阳性对照组采用腹腔注射环磷酰胺药，给药期限从妊娠第11天至妊娠第13天，给药剂量7 mg/（kg·d）。

　　2.3  实验步骤及观测指标

　　妊娠第20天颈椎脱臼处死孕鼠,切开腹部暴露两侧子宫,纵切子宫, 分离胎仔, 记录死胎、活胎和早晚吸收胎,称量子宫与胎仔重量,并记录仔代雄雌性别比。对每只活胎胎鼠先经肉眼检查, 肉眼不能确定某种畸形, 则将胎鼠放在解剖显微镜下进一步确定并照相。将每窝一半胎鼠放入Bouin's液固定, 进行胎仔身长、尾长测定,并进行内脏检查;另一半放入90%酒精中固定进行骨骼检查,计算骨骼畸形发生率;检查各脏器有无异常，计算内脏畸形发生率。

　　2.4  统计学分析

　　全部数据统计分析均采用SAS 9.13版软件，由计算机完成。各组胎鼠平均体重、身长、尾长等计量资料以±s表示，数据采用t检验进行显著性分析。活胎、死胎、畸胎、早晚吸收胎等计数资料以百分率（%）表示，数据采用χ2检验进行显著性分析。

　　3  结果

　　3.1  寿胎丸对妊娠期孕鼠生殖状态影响

　　寿胎丸各剂量组活胎率为97.74％～98.51％，溶剂对照组活胎率为97.57％，寿胎丸各剂量组与溶剂对照组比较，其活胎率未见有明显差异（P＞0.05）。各剂量组孕鼠的死胎率与溶剂对照组相当，在0.0％～0.4％之间，仅偶见死胎。寿胎丸不同剂量组的吸收胎率，均与溶剂对照组相当，未见有明显差异。在胎鼠畸形方面，其高、中、低不同剂量组胎鼠的畸胎率（0.75%～1.54%）与溶剂对照组（1.24%）相比，差异无显著性（P＞0.05）。阳性对照组活胎率（87.94%）和死胎率（0.39%）均与溶剂对照组相近，但畸胎率（37.61%）和吸收胎率（11.67%）明显高于溶剂对照组，具有非常显著性意义(P<0.01)。结果见表1。表1  寿胎丸不同剂量对妊娠期孕鼠生殖状态影响（略）

　　3.2  寿胎丸不同剂量对胎仔内脏及骨骼发育状态影响

　　寿胎丸各剂量组、溶剂对照组及阳性对照环磷酰胺组做徒手切片共检查611只胎仔内脏，未查出1例内脏畸形或变异。骨骼检查畸形状况，其各剂量组与溶剂对照组畸形率比较，无显著性差异（P＞0.05）。阳性对照环磷酰胺组与溶剂对照组骨骼畸形率差异有非常显著性（P<0.01）。结果见表2。表2  寿胎丸不同剂量对胎仔内脏及骨骼发育状态影响（略）

　　3.3  寿胎丸不同剂量对胎仔体质发育状态影响

　　寿胎丸各剂量组胎鼠的窝均体重、身长、尾长、胎盘重与溶剂对照组相当，未见显著性差异（P＞0.05）。寿胎丸各剂量组孕鼠所孕胎仔的雄雌性别比也未见明显差异（P＞0.05）。阳性对照环磷酰胺组的窝均体重、身长、尾长及胎盘重以上各项指标均明显低于溶剂对照组（P＜0.01）。但孕鼠所孕胎仔的雄雌性别比与溶剂对照比较，未见明显差异（P＞0.05）。结果见表3。表3  寿胎丸不同剂量对胎仔体质发育状态影响（略）

　　4  讨论

    合理使用药物，特别是减少药物毒性对妊娠期妇女机体的损害，一直是临床用药的宗旨。但是，许多临床应用于妊娠期、围生期等中药或复方，由于其疗效肯定，而其潜在的生殖或遗传毒性并没有引起人们足够重视，也正是由于这种忽视，方药的潜在毒性可能直接或间接地作用于DNA分子，使DNA的复制或修复过程受阻，从而引起疾病发生，甚至遗传给下一代。目前国内外所涉及的药物生殖毒性研究方法数以百计，常用的也有十余种［2］。如致畸敏感期毒性实验、胚胎毒性实验、一般生殖毒性实验、围产期生殖毒性实验、行为畸胎学实验等。研究方法虽多，但基本上没有依据中医药自身特点所建立的生殖安全性研究体系。基于中医的辨证论治规律，方药的遣方配伍原则，寿胎丸广泛用于妊娠期，而胚胎器官形成期对药物作用最为敏感，为此，本研究采用动物胚胎致畸敏感期作为药物作用的时间靶点进行生殖毒性试验。

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