糖尿病血管病变的药物治疗进展(2)

    3  血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

    英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证实，ACEI和β?受体阻滞剂(控制血压<150／85 mmHg，1 mmHg=0.133 k Pa)均能减少糖尿病微血管并发症的发生，且降压效果无显著差异[12]。然而，有研究认为ACEI除降压外还能通过阻断血管内皮生长因子(VEGF)的表达、减少视网膜内葡萄糖积聚等途径发挥有益作用[13]。卡托普利和依那普利可使肾功能得到恢复，同时可使蛋白尿减少。卡托普利含有巯基，具有自由基清除作用，与自由基有关的心血管损伤有防治作用。培哚普利（perindopril) 能抑制糖尿病患者的胰岛素抵抗，减少动脉粥样硬化的危险，对早期糖尿病的肾功能也具有保护作用。此外还有雷米普利、赖诺普利（lisinopril）、泉多普利（trandolapril）[14]。

    4  多聚聚合酶（PARP）抑制剂

    PARP是一种大量存在于真核细胞的核酶，具有蛋白修饰和核苷酸聚合作用。PARP过度活化是氧化应激引起的组织损伤的重要机制[15]。PJ34是一种水溶性、口服即具有生物活性的特异性的PARP抑制剂，无抗氧化作用。Sugawara等[16]发现PJ34可减少白细胞在视网膜微血管的聚集，减少视网膜微血管的内皮细胞死亡，从而抑制糖尿病视网膜病变的发展 [17]，还可使糖尿病鼠血管反应性恢复正常，显著增强心肌功能，这种保护作用甚至在停用PARP抑制剂后几周持续存在[18]。Xiao等[19]使用PARP抑制剂INO?1001使糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤后梗死范围显著减少，并观察到INO?1001抑制了梗死区凋亡诱导因子由线粒体向细胞核迁移。最近有实验显示，PARP 抑制剂3?aminobenzamide 和1，5?isoquin? olinediol，抑制视网膜血管内皮细胞过度表达VEGF[20]。

    5  蛋白激酶C（PKC）抑制剂

    PKC的j3异型体主要在血管内皮细胞上表达，其过度激活是糖尿病视网膜病变微血管缺血、渗漏和血管生成的基础[13]。LY333531抑制PKC的活性，可阻断VEGF所致的内皮细胞的增殖、新生血管的形成和血管通透性的改变；PKC及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激酶(MEK)的抑制剂可通过阻断PKC等通路来抑制ET?1 mRNA和PDGF?B表达水平的增加。然而PKC抑制剂只能部分抑制PDGF?B诱导的VEGF表达增加[21]。同样，Poulaki等[22]研究发现，PKC抑制剂不能抑制动物模型中由胰岛素诱发的视网膜缺氧诱导因子（HIF)?1a、VEGF和相关的血—视网膜屏障的破坏。

    6  过氧化亚硝酸盐抑制剂

    促进过氧化亚硝酸盐分解的药物FP15治疗造模8周的Ⅰ型糖尿病小鼠，用药1周后葡萄糖、多元醇途径中间产物在神经组织蓄积情况下仍可抑制PARP活化，纠正了坐骨神经及后肢趾部感觉神经传导速度的异常，并未引起对照组正常小鼠的相应改变[16]。最近有实验证明，F e T M P y P四（N?甲基?4，?吡啶）卟啉氯化铁可逆转糖尿病引起的内皮细胞依赖的血管舒张功能减弱及自主神经功能异常[17]。

    7  趋化因子抑制剂( CFI )

    糖尿病合并微血管病变时，趋化因子表达与病变的发生、发展有关。糖尿病患者高血糖、蛋白尿、血管紧张素、糖基化蛋白等因素影响趋化因子的表达，如MCP?1可引起单核巨噬细胞、T细胞浸润肾组织，并释放细胞因子、生长因子等，促进细胞增殖及细胞外基质积聚，从而导致糖尿病肾病(DN)及糖尿病视网膜病(PDR)的发生、发展[23]。随着对趋化因子研究的深入，针对趋化因子及其受体的治疗措施已成为糖尿病血管病变治疗的新靶点。

    8  结语

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