曼尼希反应(2)

丙酮的α-H 被一个或两个芳香基取代，所得之酮组分可以顺利进行曼尼希反应，反应物的比例不同生成的产物也不同。如：

OHHCHO/R-NH21:2:1OAr1HAr2NRRAr1Ar2HCHO/R-NH21:4:2NOAr1NROAr1Ar2Ar1OAr2Ar2

苯环上的取代基，特别是邻位取代基对反应的成败起着重大作用，例如在1,3-二苯基-2-丙酮中，用R基逐渐占据两个芳香基四个邻位，就逐步阻止了曼尼希碱的生成，当四个邻位都被取代，则发应结果只能生成烯，如：

RORRCHCCH2NR2CHCH2NR2RRR2NHRRORRCHCCH2CHCH2RRR

2.6反应定向性

不对称烷基酮反应的定向性：

OCH3CH2O(CH3)NHHCl H2OOCH3CH2N(CH3)267%OABOH3C C CH RR21OCH2N(CH3)2CH333%

CH3 C CH R1R21≠

在烷基酮分子中，当RR时，已经证明，反应优先发生在含氢较少的碳原子上。在酸性条件下，不同烃基对醛酮的α-H的影响为:3>2>1（形成的烯醇越稳定，活性越大）。

在碱性条件下，不同的烃基对醛酮的α-H的影响为:3<2<1(α-H酸性越大，活性越大)。另

Oo

o

o

o

o

o

一方面，空间效应的影响也是不可忽略的，如在化合物McCR中，R=Me，Et，Me2CH,Bu，

Me2-CH-CH3，Mc3C,乙基等，发现随着R基团的增大，在CH3上进行反应的趋势亦增加。

3.曼尼希反应的应用

3.1曼尼希碱及曼尼希碱型前药的研究现状

曼尼希反应对于新药的合成很重要。已报道曼尼希碱可作为潜在的生物活性剂, 带有N-甲基哌嗪的1, 2, 4-三唑类曼尼希碱具有抗结核活性, 多数1, 2, 4-三唑类衍生物具有抗菌、抗癌、抗肿瘤、镇痛和抗炎性痛等活性。研究发现含有二氯苯基环的化合物具有很重要的生物活性, 若环中有氟原子可以改善pKa、偶极部分, 甚至化学活性和相邻基团的稳定性, 同时氟原子可以增加分子的酯溶性。许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应, 可得到相应的曼尼希碱, 获得理化性质较好的前药。药物制成曼尼希碱后具有某些活性, 它能改善药物理化性质, 如稳定性、溶解度; 或改善药物的其他活性, 如抗炎、抗癌、抗结核等。

下面介绍几种类型的曼尼希碱或曼尼希碱型前药。 1 抗炎药

非甾体类抗炎药吲哚美辛又名消炎痛, 系人工合成吲哚乙酸衍生物, 主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及强直性脊柱炎等疾病。采用吲哚美辛和制得的3 种吲哚美辛

曼尼希碱进行测试, 每一个测试的化合物取2×10-2 ,4×10-2, 8×10-2 , 10×10-2mo l/ L, 进行鼠耳肿胀实验以及抗炎活性检测。结果表明, 3 种吲哚美辛曼尼希碱抗炎活性明显增强。

2 抗感染药

氨苄西林是临床常用的β-内酰胺类抗生素, 其抗菌机制是作用于细菌的细胞壁和细胞膜上, 但氨苄西林口服吸收不完全, 生物利用率较低。仑氨西林是氨苄西林的前体药物, 经口服后在胃肠道吸收并水解为氨苄西林, 通过抑制细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用。体外研究表明, 仑氨西林的抗菌谱与氨苄西林相似。药代动力学研究显示, 仑氨西林口服后被人体吸收迅速, 并呈现较高的血药浓度, 且在痰液及扁桃体、皮肤黏膜等组织中分布广泛, 有利于发挥较好的临床疗效。该品大部分以氨苄西林的形式从尿中排出, 给药6 h 后, 尿中的回收率在50%左右。临床研究显示, 用仑氨西林治疗敏感菌引起的呼吸道、尿道、皮肤软组织及口腔术后感染, 有良好的疗效与安全性。

3 抗菌药 a. 环丙沙星

环丙沙星(ciproflox acin, 又称环丙氟哌酸, 简称cplx) 是一种化学合成的第3 代喹诺酮类抗菌药, 其药用品盐酸环丙沙星(供口服用)和乳酸环丙沙星( 供注射用) 具有广谱、高效及抗药性小、作用迅速等优点。采用对羟基苯乙酮、甲醛、1 , 2-二甲氧基乙烷及环丙沙星制得环丙沙星曼尼希碱型前药,通过稳定性、溶解度、表观分布容积、动力学、最小抑制浓度和体内抗菌活性的研究, 结果表明环丙沙星曼尼希碱型前药改善了药物的稳定性和溶解度, 而抗菌活性未改变。

b. 5-氟胞嘧啶

5-氟胞嘧啶是人工合成的抗真菌药,制成的5-氟胞嘧啶曼尼希碱型前药与5-氟胞嘧啶相比降低了熔点, 增加了酯溶性。此外, 前药在缓冲溶液中可迅速水解, 但在异丙基肉豆蔻酸酯(IPM)中是稳定的。此外, 对所制得的曼尼希碱进行了释放5-氟胞嘧啶效果的研究, 是用裸鼠皮肤做的, 结果表明制得的前药通过裸鼠皮肤改善了释放效果。

c. 诺氟沙星

诺氟沙星又名氟哌酸、力醇罗、淋克星、Noro xin,Fulg ram, 是第3代喹诺酮类药, 抗菌谱广, 抗菌作用强, 对革兰氏阳性菌和阴性菌包括绿脓杆菌均有良好抗菌活性。诺氟沙星曼尼希碱型前药的合成是将诺氟沙星与甲醛、靛蓝衍生物反应制得S1-S11 曼尼希碱。将得到的几种曼尼希碱在质量浓度为12.5 μg/ mL时测定体内的抗结核H37Rv 活性, 在所测试的化合物中, 制得

的S10 曼尼希碱显示了潜在的活性, 在低于6. 25μg / mL 时可达到100%抑制。实验表明: 诺氟沙星曼尼希碱型前药具有抗结核活性。

d.吡嗪酰胺

吡嗪酰胺(PZA) 是治疗结核分支杆菌的前药之一。PZA 是吡嗪酸的前药, 是结核分支杆菌的活性抑制剂, 吡嗪酰胺的激活作用由结核分支杆菌中的吡嗪酰胺酶控制。将吡嗪酰胺与甲醛、各种取代哌嗪通过微波辐射法可制得17 个吡嗪酰胺曼尼希碱。将合成的化合物进行体内抗分支杆菌和体外抗结核分支杆菌H37Rv活性检测, 结果表明, 其增加了PZA的酯溶性, 可以改善抗分支杆菌活性。吗甲吡嗪酰胺(MZA) 是吡嗪酰胺的一个曼尼希碱衍生物, 在抑制质量浓度为8～16 μg / mL 时与PZA有相同的抗结核分支杆菌活性。在合成的化合物中, 在体外分别采用最小抑制质量浓度为0. 39μg/mL 和0. 20μg/ mL 进行抗菌活性检测, 结果表明合成的化合物中有一种抗结核分支杆菌和多重耐药结核分支杆菌活性最强。

e. 恶二唑曼尼希碱

用恶二唑衍生物、氨苯砜和适量乙醛在甲醇中反应可制得一系列恶二唑曼尼希碱。研究人员对这些合成的化合物进行了抗结核H37Rv活性和异烟肼抗结核活性检测。结果表明, 所测试的一种化合物在最小抑制浓度为0. 1μmol/ L、异烟肼在最小抑制浓度为1. 10 μmo l/ L 时, 抗结核H37Rv 活性是最强的。

4 抗肿瘤药 a.阿霉素

阿霉素是广谱抗肿瘤药, 对机体可产生广泛的生物化学效应, 具有强烈的细胞毒性作用, 但其副反应大, 人体服用后常常出现恶心、呕吐、口腔发炎、脱发、高热、静脉炎及皮肤色素沉着等症状。阿霉素水杨酰胺曼尼希碱, 是由水杨酰胺与阿霉素、甲醛反应制得的。所得曼尼希碱可减轻癌症患者化疗所致恶心、呕吐现象, 在生理状态下能释放阿霉素-甲醛共轭体。将其在酸性条件下制成盐或将水杨酰胺环的2 位羟基进行共价修饰都可增加前药的稳定性, 并且所得曼尼希碱抵制MCF-7 细胞系和PC-3 细胞系是阿霉素的4倍, 抑制MCF-7/ ADR 是阿霉素的10倍多。

b.α-氨基膦酸酯

α-氨基膦酸酯是用甲醛、2-氨基苯并噻唑、二烷基亚磷酸盐在100～102℃ 离子化的溶液中三组分浓缩反应制得的。通过MTT方法在体外测试了化合物对PC3, A375, A431 以及Bcap-37 细胞的抗肿瘤活性。在合成的化合物中4C 对PC3 细胞具有高效抗肿瘤活性, 对A431 细胞具有中等的抗肿瘤活性。这些带有苯并噻唑环的α-氨基膦酸酯在抗肿瘤的化学疗法中是很有效的。

5 抗癌药

已合成的5-( 2-羟苯基)-3-取代-2, 3-二氢-1, 3, 4-恶二唑-2-硫酮衍生物, 其中的13 种被国立癌症研究所选中进行体外抗癌活性检测。测试的化合物中有7 个即3i, 3j, 3k, 3o, 3p,3q 和3r 在初步实验中显示了较高的抗癌活性。被选的化合物中对60-cell 进行专门抗癌活性检测, 结果表明它们对所有的癌细胞都有潜在的活性。化合物3j 和3k 作为参考物质相对于5-氟脲嘧啶和环磷酰胺是活性成分, 是潜在的先导化合物。

6 舒血管药

研究人员运用一种新型的类Mannich 反应, 以生物电子等排体原理设计合成了一系列α-氨基苄基膦酸酯类化合物, 并运用离体大鼠血管环和离体豚鼠回肠收缩实验观察大鼠舒张血管活性及对M 受体的激动作用。结果共合成了7个新的α-氨基苄基膦酸酯类目标化合物, 其结构由IR, H-NMR和元素分析确定。初步离体大鼠血管环实验和离体豚鼠回肠收缩实验结果显示, 化合物2a, 2b 和2c 有一定的舒张血管活性且不激活平滑肌M 受体。在浓度为1×10 mol·L- 1时, 化合物2b 和2c 有较强的舒张血管活性, 且不激动M受体, 其中化合物2b有内皮依赖性的舒张血管反应。

7 抗疟药

以4, 7-二氯喹啉和2-甲氧基-7, 10-二氯苯并b-1, 5-萘啶为原料, 分别与对苯二酚单钾盐缩合得到4-取代芳氧基苯酚, 再与多聚甲醛、仲胺在乙醇中发生曼尼希反应, 得到双曼尼希碱侧链取代的目标化合物。采用Peter＇s 的4天抑制实验法进行2 类化合物对伯氏疟原虫K173 株小鼠体内抗疟活性实验。结果表明, 共合成了8 个未见文献报道的杂环氨酚类化合物, 目标化合物的结构经IR, H-NMR光谱分析得以确证。初步抗疟实验表明, 化合物b,d 具有良好的抗疟活性。

8 麻醉药

丙胺卡因适用于硬膜外麻醉、阻滞麻醉和浸润麻醉等, 药效时间较长, 毒性和蓄积性都较小。将丙胺卡因与甲醛、乙醛水溶液在pH值为1～7. 4、温度为60℃和37℃下反应, 可得到4-咪唑啉酮型前体药物, 在生理pH 值下, 缓慢释放出原药, 延长了作用时间。

9 其 他

抗癫痫药酰胺咪嗪在水中几乎不溶, 只能口服给药。将其与甲醛、二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱, 再制成盐酸盐, 其水溶性比母药提高10 倍, 血浆浓度也比酰胺咪嗪高, 显效迅速, 疗效好。此外, 抗病毒药5-碘-2＇-脱氧胞苷曼尼希碱型前药, 可增加酯溶性并在缓冲溶液中迅速释放出5-碘-2＇-脱氧胞苷。

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