曼尼希反应

曼尼希反应

（中国海洋大学化学化工学院，中国青岛，266100）

摘 要：本文简单的概述了曼尼希反应的发现历史，反应的机理，在合成中的应用，

以及对各个领域发展趋势进行了探讨曼尼希反应的发现，以及后期对其进入的深入研 究，在有机化学中逐渐奠定了曼尼希反应的基础。很多生物碱都是通过曼尼希反应合成 的，它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。对 其反应的研究有助于我们更好的将其应用于实际中

关键词：曼尼希反应；机理；应用

曼尼希反应（Mannich反应，简称曼氏反应），也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛和二级胺或氨缩合，生成β-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。

1.曼尼希反应的历史

曼尼希是从1917年开始系统研究胺甲基化这类反应的，并发现了它的普遍意义，然而早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。之后，Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但都没有意识到这些反应所具有的普遍意义。

1912年，卡尔·曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年内得到了解释， 促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的。

1917年曼尼希发现胺类盐酸盐、甲醛与C—H酸化合物，特别是酮的反应，不仅能够制备酮碱，而且，适当选择反应组分，还能制备出类似生物碱特性的物质。

托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。1901年，Willstätter首先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过14步反应，总产率仅为0.75%。1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮。反应的初始产率为17%，后经改进可增至90%。

2.曼尼希反应

2.1反应原料

主要应用的酸性组分有酮类、炔类、醛类、酚类、苯醌、羧酸、脂类、酮酸类等；碱组分有二级胺类、氨、肼；醛组分有甲醛、乙醛、苯甲醛等。

丙酮、甲醛和二甲胺盐三组分缩合生成二甲胺基丁酮是C-曼尼希碱、而邻苯二酰胺与甲醛及二甲胺反应，生成的二甲胺基亚甲基邻苯二酰亚胺则是N-曼尼希反应。

2.2反应条件

分为酸性条件（路易斯酸和质子酸都可以，反应一般在水、乙酸或醇中进行，加入少量盐酸以保证酸性）和碱性条件。曼尼希反应虽然在酸碱性条件下都能进行，但是更为常见的是酸催化。曼尼希反应通常需在高温下和 质子溶剂中进行，反应时间长，容易生成副产物。

曼尼希反应要求胺组分的亲核性适度地大于酸组分的亲核性，否则， 反应难 进行。对每一个具体的曼尼希反应都要进行具体分析。既要考虑反应组分的亲按性，又要考虑反应介质的性质(酸碱性)，方能确定。

①．反应介质的确定 。

在曼尼希反应中，所采用的介质大致可分为兰大类：水， 酸和有机溶剂。

当用水作溶剂时，反应组分(主要为酸组分)必氟能溶于水或部分地溶于水。如多硝基烷烃，伯硝胺类酮类 当采用脂肪酮作酸组分时，酮本身即可当作溶剂，其用量为一般理论量的5—10倍， 而用脂肪一芳香酮作酸组分时，通常用乙醇或无水乙醇作溶剂。

杂环化合物：水或乙醇为溶剂。 酚类：乙醇作溶剂为好。 羧酸衍生物类：水为溶剂

炔烃类：使用过上述多种条件，并需要铜盐催化。

对一些中性胺， 必须首先在碱性催化下进行醛胺缩合。由于曼尼希反应是酸一碱双催化反应。近年来，一些目体倦化剂也逐渐为人们所采用，进行选择性的胺甲基化反应。

②.在曼尼希反应过程中， 酸对反应的作用 酸的作用有三点 ： (1)作为反应中的介质，

(2)提供氢离子，并对反应起倦化作用，

(3)对于不以游离态存在的曼尼希碱， 可通过直接生成其盐类而使产物得到分离和纯化。 曼尼希反应中， 目前主要应用的酸组分有酮类，酚类，炔类，醛类，单或二、三羧酸及酯类，还有酮酸，亚硫酸，杂环化合物，曼尼希反应就是由酸组分，碱组分和醛组分构成的有机体系。

2.3反应机理

1、酸性条件（甲醛与二甲胺、丙酮的反应）：

（1）羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体：

CH2OHCH2OHHNR2R2NHCH2OHH转移R2NCH2OH2H2OR2NCH2

（2）酮在酸性条件下生成烯醇中间体，亚胺离子作为亲核试剂，进攻具有活泼氢的化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物：

OHCH2HHCH3CCH2HOH2OHCH3CCH2CH2NR2HOCH3CCH2CH2NR2OCH3COHCH3CCH2CH2NR2

2、（1）酮、二甲胺和含α-H的酮的反应（酸性条件）：

OHOR3HR4R3R4

R6NHR6R3OHR5HNR4R6COH质子转移R4R3R5NR6COH2R4R3H2OR5NR6CR3R4

OR1H

R3R2HR1OHR2R4NR6R5OHR1R3R4NR2R5R6

（2）酮、二甲胺和含α-H的酮的反应（碱性条件）：

酮在碱性条件下生成稳定的烯醇负离子，作为亲核试剂进攻亚氨基正离子，即可得到产物。

OR1HBR2R1R3OR2R4NR6R5R1OR3R4NR2R5R6

2.4反应产物

反应产物成为曼尼希碱，可分为 β-氨基酮、β-氨基醛等，β-氨基酮是有机合成的重要中间体，可由它进一步制的腈、γ-酮酸、α，β-不饱和醛酮。如：

C6H5COCH2CH2N(CH3)2.HClKCNC6H5COCH2CH2CNH3OC6H5COCH2CH2CO2H

2.5与不同胺的反应

1、与仲胺的反应：

OCH3CCH3CH3O(CH3)2NHHClOCH3CCH2CH2CH2NH(CH3)HClH2O

盐酸二甲胺，甲醛水溶液与过量的丙酮混合物，在长时间加热下，很平稳地生成二甲胺基丁酮在反应中失去了一分子H2O,水中的氧来自甲醛，水中的两个氢一个来自胺氮上的氢，一个来自活泼的α-H ，三级胺氮上没有氢，如果用三级胺或芳香胺，反应中无法生成亚胺离子，停留在季铵离子一步，所以不能发生该反应，二级胺氮上只有一个氢，可以生成单一的产物。一级胺氮上有两个氢，氨的氮上有三个氢，反应会进行到氮上所有的氢都被用完为止，所以产物往往是混合物，曼尼希反应最常用的是二级胺。

若在碱性条件下进行缩合很容易得到二甲胺基丁酮。 2、与伯胺的反应：

当脂肪酮与CH2O及伯胺反应时、可得到多缩合产物、例如，用丙酮、甲醛和甲胺反应，其开始生成物应当为仲碱：

OCH3NHCH2CH2CCH3

该仲碱作为组分应该继续与甲醛及丙酮反应而得到叔碱：

OCH3NCH3CH3CH3CH3CCH3CCH3O 3、 与NH3的反应：

当NH4Cl与CH2O及丙酮反应时，NH3上三个氢原子都被取代，生成相应的烷基化产物：

ON(CH2 CH2 C CH3)3

芳香基取代的酮的芳香基对曼尼希反应的影响：

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