苯磺酸氨氯地平片CTD格式申报资料 - 图文(7)

3.2.P.4 原辅料的控制

本品原辅料来源及资质情况见表3.2.P.4-1。

表3.2.P.4-1 原辅料来源及资质 成分 ###### ###### ## ###### ###### 工艺过程中溶剂的使用与去除 生产商 常州亚邦制药有限公司 安徽山河药用辅料 股份有限公司 安徽山河药用辅料 股份有限公司 湖州展望药业有限公司 安徽山河药用辅料 股份有限公司 无 质量标准 国家药品标准 国药准字H20053179 WS1-(X-22##)-2004Z-2010 中国药典2010年版二部 皖药准字F06010004 皖药准字中国药典2010年版二部 F0601000## 国药准字H33020093 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 皖药准字F06010007 批准文号 ######、######、######、##、######质量标准和检验报告分别见附件1-1、附件1-2、附件2-1、附件2-2、附件3-1、附件3-2、附件4-1、附件4-2、附件5-1、附件5-2。 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1质量标准

苯磺酸氨氯地平片质量标准见表3.2.P.5-1。

表3.2.P.5-1 苯磺酸氨氯地平片质量标准 检查项目 方法 【性 状】 目测法 【鉴 别】 薄层鉴别 色谱鉴别 TLC法 HPLC法 2放行标准限度 货架期标准限度 为白色或类白色片 供试品所显主斑点颜色和位臵应与对照品主斑点的颜色和位臵一致 供试品主成分峰的保留时间应与######对照品主成分峰的保留时间一致 RRT约为0.##的杂质≤0.4% RRT约为0.##的杂质≤0.5% 【检 查】 1有关物质 含量均匀度 溶出度 HPLC法 HPLC法 UV法 2其它单一杂质≤0.2% 总杂质≤0.##% 应符合规定 30min，限度为标示量的##0% 其它单一杂质≤0.3% 总杂质≤1.0% 中国药典微生物限度 2010年版二部附录Ⅺ J 2【含 量】 HPLC法 细菌数：不得过1000cfu/g 霉菌和酵母菌数：不得过100cfu/g 大肠埃希菌：不得检出/g 含######（C20H25N2O5Cl）应为标示量的95.0%～105.0% 3.2.P.5.2 分析方法 【性状】本品为白色或类白色片。 【鉴别】（1）取本品含量测定项下粉末适量（约相当于######20mg），加甲醇4ml，至乳钵中研磨数分钟，滤过，续滤液作为供试品溶液；另取######对照品70mg，加甲醇10ml溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ B）试验，取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿－甲醇－浓氨溶液（##0∶20∶3）为展开剂，展开后，晾干，臵紫外光灯（254nm）下检视，供试品所显

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主斑点颜色和位臵应与对照品主斑点的颜色和位臵一致。

（2）取含量测定项下的溶液，照含量测定项下的高效液相色谱条件进行试验，供试品主成分峰的保留时间应与######对照品主成分峰的保留时间一致。

【检查】

含量均匀度

检查方法：HPLC2法

试验条件：同“含量测定”项下 具体试验操作：

（1）规格##mg：取本品1片，臵200ml量瓶中，加水20ml，使片剂崩解，加含量测定项下的流动相约160ml，超声处理10分钟，取出，放冷至室温，加流动相至刻度摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取######对照品17mg，精密称定，臵100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，臵25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

（2）规格##mg：取本品1片，臵100ml量瓶中，加水10ml，使片剂崩解，加含量测定项下的流动相约##0ml，超声处理10分钟，取出，放冷至室温，加流动相至刻度摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取######对照品17mg，精密称定，臵100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，臵25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

计算公式：

C对= W对〓S对 / 稀释倍数〓1000 〓0.7211

（折算因子：######：######=40##.####:567.06=0.7211: 1）

A样〓C对〓稀释倍数

含量（％）= 〓100%

A对〓标示量〓1000

备注：C对 —对照品浓度（μg/ml）； A对 —对照品主峰面积 ；

W对 — 对照品取样量（mg）； S对 — 对照品纯度； A样 — 供试品主峰面积 。 有关物质

检查方法：HPLC1法 试验条件：

C1##柱（型号：Ultimate XB-C1##，长15cm，内径4.6mm，填料粒径5μm） UV检测器（检测波长###7nm） 柱温：35℃ 流动相：流动相A: 水-三氟乙酸（500:0.1）,流动相B：乙腈-三氟乙酸（500:0.1）,按下表进行线性梯度洗脱： 时间（min） 0→50 50→55 55→60 60→65 流动相A（%） 75→20 20 20→75 75 流动相B（%） 25→##0 ##0 ##0→25 25 流速：1.0ml/min 系统适用性：理论板数按######峰计算应不低于2000 色谱图采集时间：65min

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具体试验操作：

取本品含量测定项下的粉末约200mg，精密称定，臵10ml量瓶中，加50%乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，臵100ml量瓶中，加50%乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液色谱图中如有杂质峰，在######峰保留时间约0.##处杂质峰面积与校正因子2.45相乘后不得大于对照溶液的主峰面积的1/2(0.5%)；其它最大杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积的3/10(0.3%)；扣除在######峰保留时间约0.13处的苯磺酸峰外，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。

计算公式：

RRT约为0.##杂质（％）=A杂〓2.45/ （A对〓100）〓100%； 单个最大杂质（％）=A单杂/ （A对〓100）〓100%；

总杂质（％）=A总杂/（A对〓100）〓100%+ RRT为0.##的杂质（％） 备注：A杂：供试品溶液中RRT约为0.##的杂质峰面积；

A单杂：供试品溶液中单个最大的杂质峰面积（除RRT为0.##的杂质峰外）； A总杂：供试品溶液中各杂质峰面积之和(扣除RRT分别为0.13和0.##的杂质峰)； A对：对照溶液中主峰面积。 溶出度

检查方法：UV法

试验条件：紫外-可见分光光度法（检测波长###7nm） 具体试验操作：

（1）规格##mg：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录X C第二法），以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，续滤液作为供试品溶液；另精密称取######对照品约13.9mg，用少量甲醇溶解后，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释制成每1ml含10μg######的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在###7nm的波长处分别测定吸收度，计算每片溶出度，限度为标示量的##0%，应符合规定。

（2）规格##mg：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录X C第二法），以盐酸溶液（0.9→1000）250ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，续滤液作为供试品溶液；另精密称取######对照品约13.9mg，用少量甲醇溶解后，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释制成每1ml含10μg######的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在###7nm的波长处分别测定吸收度，计算每片溶出度，限度为标示量的##0%，应符合规定。

计算公式：

C对= W对〓S对 / 稀释倍数〓1000 〓0.7211

A样〓C对〓稀释倍数 溶出度（％）= 〓100% A对〓标示量〓1000

备注：C对 —对照品浓度（μg/ml）； A对 —对照品吸收度 ； W对 — 对照品取样量（mg）； S对 — 对照品纯度； A样 — 供试品吸收度 。

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微生物限度 本品10g，照微生物限度检查法（中国药典2010年版二部附录ⅪJ），加pH7.0的无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，用常规法混匀，即为1：10供试品溶液。取1:10供试液按平皿法（1ml/皿）测定细菌、霉菌和酵母菌数，取1:10供试液10ml检查大肠埃希菌，依法测定，结果细菌数每1g应不得过1000cfu，霉菌和酵母菌数每1g应不得过100cfu，每1g应不得检出大肠埃希菌。

【含量测定】

检查方法：HPLC2法 试验条件：

C1##柱（型号：Ultimate XB-C1##，长25cm，内径4.6mm，填料粒径5μm） UV检测器（检测波长###7nm） 柱温：室温（25℃）

流动相：甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾4.0##g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀）(72:2##)

流速：1.0ml/min

系统适用性：理论板数按######峰计算应不低于2000。 具体试验操作：

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于########mg—约100mg），臵100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10min，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取######对照品17mg，精密称定，臵100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，臵25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。

计算公式：

C对= W对〓S对 / 稀释倍数〓1000 〓0.7211 A样〓C对〓稀释倍数〓W平

含量（％）= 〓100%

A对〓W样〓标示量〓1000

备注：C对 —对照品浓度（μg/ml）； A对 —对照品主峰面积 ； A样 — 供试品主峰面积 ； W平 — 平均片重（mg）；

W样 — 供试品取样量（mg）。

3.2.P.5.3 分析方法的验证 按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》以及现行版中国药典2010年版二部附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，对各质量检测方法进行了方法学考察。

1.薄层鉴别方法学验证

参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准【WS1-（X-010）-2001Z】中的薄层鉴别法进行鉴别试验，并对此方法做了专属性研究。

取本品细粉适量（约相当于######20mg），加甲醇4ml，臵乳钵中研磨数分钟，过滤，滤液作为供试品溶液；另取######对照品约70mg，加甲醇10ml溶解，作为对照品溶液；同时按处方比例称取空白辅料适量，配成空白辅料溶液。照薄层色谱法（中国药典2010年版二部附录V B）试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨溶液（##0:20:3）为展开剂，展开后，晾干，臵紫外灯光（254nm）下检视，同时做三种溶液的混合斑点展开剂展开。见附图1A

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试验结果：在上述薄层色谱条件下，空白辅料无干扰，自制片与对照斑点位臵一致，说明此鉴别方法专属性强，适合作为本品的鉴别方法，订入质量标准。

2.有关物质方法学验证

苯磺酸氨氯地平片国家药品标准【WS1-（X-010）-2001Z】和JP15版药典标准中均没有对该产品有关物质项进行控制，######原料药典标准中对有关物质项进行了测定，为了更好的控制产品的质量，本文建立了苯磺酸氨氯地平片有关物质检查项。

苯磺酸氨氯地平片有关物质项可参考的方法有国家药品标准【WS1-（X-010）-2001Z】中含量测定方法、JP15版药典原料标准中有关物质检查方法和EP6.0版药典原料标准中有关物质检查方法（与原料进口标准JX199900##9、USP32版药典原料标准和BP2009版药典原料标准中有关物质检查方法一致），通过对比研究，最终在JP15版药典原料标准中有关物质方法的基础上，经过适当优化后，初步拟定了制剂有关物质的检测方法，并对拟定方法做了详细的方法学研究，实验结果证明该测定方法专属性较好，灵敏度较高，能有效的控制本品质量。内容包括：专属性、溶液提取方法、供试品溶液稳定性、检测限、杂质D校正因子、耐用性。方法学验证结果汇总见表3.2.P.5-2。

表3.2.P.5-2 有关物质方法学验证结果 验证结果 空白溶剂和空白辅料对样品的杂质检查无干扰；强制降解表明，本品在光照、高温、酸、碱、氧化降解条件下均不稳定，均产生了新的杂质；主峰与杂峰以及杂峰与杂峰之间分离度均大于1.5，主峰、已知杂质峰及主降解杂质峰纯度均合格；说明本方法专属性好。 溶液提取方法 本品在50%乙腈溶液中有很好的溶解性，振摇5min即能提取完全，即本品有关物质测定溶液的提取方法：加入50%乙腈溶液适量，振摇使溶解，即可。 供试液稳定性 供试品溶液室温至少在##小时内稳定，能满足测定要求。 检测限 ######的检测限为0.55ng，符合检测要求。 杂质D校正因子 在拟定的色谱条件下，杂质D相对######峰保留时间RRT约为0.##，校正因子为2.45。 耐用性（改变流动相时间程序、流速、柱温、检测波长以及同型号不同厂家不同批号的色谱柱）试验中：在流动相时间程序有变化时，杂质D相对######峰保留时间有变动，分别为0.75、0.##3，其它色谱条件有波动时，无明显变化，均在0.79-0.##2之间。在波长有变化时，杂质D相对主峰的响应有变化；其它色谱条件有波动时，杂质D相对主峰的响应无明显变化。 耐用性 改变流动相时间程序、流速、柱温、检测波长以及同型号不同厂家不同批号的色谱柱，主峰与杂质峰之间以及杂峰与杂峰之间仍能分离良好，检出杂质个数和杂质的总量无明显差异，说明有关物质的检测结果无明显差异，表明方法的耐用性良好。 项目 专属性 2.1仪器与试药（表3.2.P.5-3） 名称 HPLC-PDA色谱系统 HPLC色谱系统 XB-C1##色谱柱 XB-C1##色谱柱 Eclipse AAA色谱柱 电子天平 三氟乙酸 乙腈

型号/规格 SPD-M10A/LC-10AD/SCL-10A LCsolution液相色谱数据工作站 SPD-10AVP/LC-10AT/SCL-10A Class-vp液相色谱数据工作站 250〓4.6mm，5μm 150〓4.6mm，5μm 150〓4.6mm，5μm BP211D 色谱级 色谱级 35

生产厂家 Shimadzu Shimadzu Ultimate Ultimate Agilent Sartorius Dikmapure Dikmapure

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