苯磺酸氨氯地平片CTD格式申报资料 - 图文(5)

2.辅料投料前干燥处理的考察 本品所用辅料为######、######、######和######，其中######、######和######均含有一定的水分，故本品在制备过程中应进行水分控制。本试验采用两种方式，一种在制备前对辅料进行干燥，将######、######臵105℃干燥3小时，将######臵105℃干燥##小时；一种在制备前不进行干燥处理，比较制得的两组制剂含水量情况。采用干燥失重的方法，结果见表3.2.P.2-29。

表3.2.P.2-29 两组制剂干燥失重测定结果 处理方式 干燥失重（%） 辅料干燥处理 2.1 辅料未干燥处理 6.## 由结果可知，辅料在使用前进行干燥处理，对本品的水分含量影响较大，本品制备工艺中需要对######、######和######进行干燥。 3.辅料干燥时间的考察 本试验在105℃条件下对辅料进行干燥，考察其至恒重时所需要的时间。结果见下表3.2.P.2-30。 表3.2.P.2-30 各辅料在105℃条件下不同干燥时间减失重量（%）结果 干燥时间 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h ##h ###### -3.92% -4.32% -4.34% -4.34% — — — — ###### -##.27% -9.41% -9.52% -9.54% -9.55% — — — ###### -4.92% -6.24% -6.79% -7.16% -7.4##% -7.7##% -7.##7% -7.90% 由结果可知，三种辅料均含有一定的水分，故本品制备工艺中需要对######、######和######进行干燥处理。辅料######和######在105℃干燥处理，3小时已达到恒重；######在##小时达到恒重，在干燥6小时后减失重量比较缓慢，基本确定水分已除去，故在工艺中确定将辅料######和######在105℃干燥处理3小时；######在105℃干燥处理6小时。 4.休止角测定 作为混合粉末，既要求有一定的细度，以利于混合均匀，又要求有适当的流动性，便于准确地进行分装。休止角是表示粉粒流动性的最常用的方法之一。将混合粉末放在固定于圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中，培养皿的半径为r，粉末从漏斗中流出，直至粉末堆积至从平皿边缘溢出为止。测出粉末形成的圆锥体的顶点到平皿边缘的高度H，休止角可由下式计算：tanα=H/r。试验结果见表3.2.P.2-31。 表3.2.P.2-31 样品流动性试验数据 测定次数 H（cm） r(cm) 休止角（°） 流动性评价 1 1.## 2.65 34.2 2 1.9 2.75 34.6 流动性较好 3 1.9 2.75 34.6 试验结果表明：混合粉末休止角为34.5°，样品的流动性较好，适合于机械分装。 5.堆密度测定 本品为粉末直接压片，故应测定混合样品的堆密度。采用量筒称量法，直接测定和颠实测定两种形式测定，测定三次，求取平均值。测定结果见表3.2.P.2-32。 表3.2.P.2-32 混合粉末堆密度测定结果

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测定形式 正常测定 颠实测定 10ml样品及量筒总重（g） 10ml样品量筒重（g） 净重（g） 1 2 3 平均值 22.92 22.93 22.93 22.927 1##.97 3.957 24.9## 24.97 24.99 24.9##0 1##.97 6.006 堆密度（g/ml） 0.396 0.601 测定结果：正常混合粉末其堆密度为0.3##～0.41g/ml；颠实后粉末其堆密度为0.59～0.61g/ml。 （2）工艺验证 通过对小试处方的预放大，初步确定了本品的制备工艺和关键参数，通过工艺验证最终确定本品的生产工艺。 研发过程中代表性批次（小试预放大批、中试放大及工艺验证批、生产现场检查批）的分析情况见表3.2.P.2-33、表3.2.P.2-34、表3.2.P.2-35和表3.2.P.2-36。 表3.2.P.2-33 苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）批分析汇总1 批号 20101129 20110401 20110402 20110403 生产现场检查批 生产日期 2010.11.29 2011.4.17 2011.4.20 2011.4.### 待定 生产地点 制剂室 固体制剂车间 固体制剂车间 固体制剂车间 固体制剂车间 规模 小试，0.5万片 中试 中试 中试 中试 收率 92.3% —— 样品用途 处方工艺确认； 影响因素试验考察 处方工艺验证； 稳定性研究 处方工艺验证； 稳定性研究 处方工艺验证； 稳定性研究 生产现场核查 表3.2.P.2-34 苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）批分析汇总1 批号 20101127 20110404 20110405 20110406 生产现场检查批 生产日期 2010.11.27 2011.4.24 2011.4.27 2011.4.30 待定 生产地点 制剂室 固体制剂车间 固体制剂车间 固体制剂车间 固体制剂车间 规模 小试，1万片 中试 中试 中试 中试 收率 91.##% —— 样品用途 处方工艺确认； 影响因素试验考察 处方工艺验证； 稳定性研究 处方工艺验证； 稳定性研究 处方工艺验证； 稳定性研究 生产现场核查 三批中试样品的收率不高是因为在生产过程中同时做了工艺验证，验证检验取样量较大。各工序中物料平衡均符合要求，适合规模生产。 表3.2.P.2-35 苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）批分析汇总表2 批号 20101129 20110401 20110402 20110403

有关物质 含量均匀溶出度（%） 含量（%） 杂质D（%） 最大杂质（%） 总杂质（%） 度（%） 0.02 0.02 符合规定 97.0 99.19 0.03 0.05 97.9 99.36 0.03 0.05 96.9 99.54 0.04 0.06 97.0 99.62 22

表3.2.P.2-36 苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）批分析汇总表2 批号 20101127 20110404 20110405 20110406 有关物质 含量均匀溶出度（%） 含量（%） 杂质D（%） 最大杂质（%） 总杂质（%） 度（%） 0.02 0.02 符合规定 96.## 99.33 0.04 0.06 95.4 99.41 0.04 0.06 96.1 99.77 0.04 0.06 95.9 99.#### 由结果可知，按拟定质量标准检验，结果符合要求。 3.2.P.2.4 包装材料/容器 （1）包材类型、来源及相关证明文件（表3.2.P.2-37） 项目 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 包装容器 铝塑泡罩包装，PVC/铝 PVC硬片：浙江天成医药包装有限公司 铝箔：佛山市顺德区佳晨实业有限公司 PVC硬片：国药包字200701##9 铝箔：国药包字20100345 PVC硬片：2012年4月27日 铝箔：2015年5月25日 PVC硬片：YBB00212002【附件6-1】 铝箔：QB/SJC02-2010【附件7-1】 配件 无 无 无 无 无 （2）包材的选择依据 参考上市苯磺酸氨氯地平片的包装材料，选用铝箔/PVC硬片包装。影响因素试验结果表明，不带内包装，样品在各条件下稳定，没有新的杂质生成，含量及溶出度基本无变化，含量和溶出度基本无变化。本包装为片剂的常规包装，本产品经加速试验及长期试验，结果表明本包装对药品的稳定性无影响，满足样品包装的要求，且包装技术成熟，成本较低，操作简单。铝塑泡罩以片为用药单元，病人服用时不会对剩余药品造成污染。 （3）所选用包材的支持性研究 通过6个月加速和长期稳定性试验考察，结果样品性状、有关物质、水分、溶出度和含量基本无变化。即本品稳定，所用的包装材料对本品的稳定性无影响。 2.3.P.2.5 相容性 本品为口服固体制剂，且无附带溶剂或给药装臵，故此项不适用。

3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1生产商 生产商的名称：海南中化联合制药工业股份有限公司 地址：海口保税区六号厂房 电话：0##9##-6###05170/71/72/73 传真：0##9##-6###25161 生产场所的地址：海口保税区六号厂房 3.2.P.3.2批处方 根据固体制剂车间生产设备的生产规模，设定本品的批量为##mg规格批量16万片，##mg规格批量##万片，两规格批处方分别见下表表3.2.P.3-1、表3.2.P.3-2。 表3.2.P.3-1 苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）中试生产处方 成分 ######

用量（kg） 0.5552 过量加入 无 23

作用 活性成分 执行标准 WS1-(X-22##)-2004Z-2010

（######） （0.40） ###### 10.#### ###### 3.### ## 0.64 ###### 0.16 工艺中使用到并最终去除的溶剂 成分 用量（kg） 无 无 无 无 无 过量加入 无 无 无 无 无 无 填充剂 稳定剂 崩解剂 润滑剂 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 表3.2.P.3-2 苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）中试生产处方 作用 活性成分 填充剂 稳定剂 崩解剂 润滑剂 执行标准 WS1-(X-22##)-2004Z-2010 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 ###### 0.5552（######） （0.40） ###### 10.#### ###### 3.### ###### 0.64 ###### 0.16 工艺中使用到并最终去除的溶剂 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图 微晶纤维素、羧 原料 甲淀粉钠、磷酸 氢钙 温度为105℃ 粗筛 粉碎 干燥 过##0目筛 精筛 过##0目筛 精筛 混合 硬脂酸镁 总混 测含量 冲模 压片 内包装材料 分装 包装材料 包装 （2）工艺描述 1.配料前准备 1.1干燥

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取######、##分别臵105℃干燥3小时，取######臵105℃干燥6小时，除去水分，备用。

1.2过筛

取######、######、##、######，分别过##0目筛，备用。 2.配料

按批投料量进行领料、核料。 3.混合

3.1第一次预混合

称取######和##，混合均匀，时间约为5分钟。 3.2第二次预混合

再取处方量的######和约1/7处方量的######，与上述混合物混合均匀，时间约为5分钟。

3.3第三次预混合

再取剩余的######，与上述混合物混合均匀，时间约为10分钟。 3.4总混

加入处方量的######，混合均匀，时间约为10分钟； 4.压片

##mg规格选择直径##.5mm浅凹冲头，##mg规格选择直径6.5mm浅凹冲头，根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。

压出的片剂外观、重量差异、崩解时限等应符合要求。 5.铝塑包装 5.1包装前准备

5.1.1首先更换好对应规格的苯磺酸氨氯地平片模具，包装前开启机器电源开关，预热20分钟，上加热板温度控制在120～1##0℃，下加热板温度在120～1##0℃之间，封合温度在220～260℃之间。

5.1.2领取PVC硬片和铝箔，装好，更换好钢印批号，具体按泡罩包装机操作程序进行。

5.2铝塑包装

将苯磺酸氨氯地平片臵于料斗中进行铝塑包装。包装过程要经常检查铝塑板的严密、平整、批号清晰、PVC成型等。

6.外包装，即得。 （3）主要的生产设备

表表3.2.P.3-3 主要生产设备一览表 步骤 粉碎工序 总混工序 压片工序 塑封工序 设备名称 高效粉碎机 震荡筛 三维混合机 旋转式压片机 泡罩包装机 型号 生产能力 生产厂家 GF-30B-A 0—100kg/小时 江苏常州横林粉碎机有限公司 ZS-350 0—100kg/小时 江苏常州横林粉碎机有限公司 SBH-15 20L/次 江阴市洲元药化机械制造有限公司 ZP-35D 1-##万片/小时 上海灵峰机械有限公司 DPP-250C 40kg/次 瑞安三联制药机械有限公司 （4）拟定的大生产规模 拟定的大生产规模： ##mg规格：##0万 ##mg规格：160万

3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 （1）总混阶段中间体控制

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