苯磺酸氨氯地平片CTD格式申报资料 - 图文(2)

生产日期：2010.02 有效期至：2015.01 性状：本品为白色片。 规格：##mg

平均片重：200mg

贮藏：遮光，密封保存。 2. ##mg规格药品

由于########mg规格未在国内上市销售，故##mg规格采用######进行比较研究。 通用名称：苯磺酸氨氯地平片 商品名称：######

来源：苏州东瑞制药有限公司 批号：091112032

生产日期：2009.11.25 有效期至：2011.11.24

性状：本品为白色或类白色片 规格：##mg

平均片重：##0mg

贮藏：遮光，密封保存 （2）药品开发

在片剂的制备工艺上，常用的有湿法制粒和粉末直接压片二种工艺。由文献【附件##】报道，######在水中微溶，且要避光保存。由公布的美国专利【附件9】中对制备工艺的描述，可以看出，其采用了粉末直接混合压片的制备工艺。

由于湿法制粒工艺为片剂的常规制备工艺，我们试验中采用湿法制粒压片和粉末直接混合压片两种工艺，通过试验比较，粉末直接混合压片工艺能取得满意效果。所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测定，片剂的脆碎度小，满足片剂的生产要求。

在处方筛选过程中，考虑到两规格处方各成分比例完全一致，故处方筛选选用##mg规格一种规格进行试验。

1.湿法制粒工艺

本制备工艺为一般片剂常用的制备工艺。参照原研药品处方组成，######与各辅料采用等量递加的方式混合均匀，用水为粘合剂，湿法制粒。

1.1设计处方组成

小试试验处方组成见表3.2.P.2-4。

表3.2.P.2-4 苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）湿法制粒工艺处方组成 处方 ######(######)（mg） ######（mg） 碳酸氢钙（mg） ##（mg） 水 ######(mg) XS1 6.94（5.0） 140 40 10 适量 2 XS2 6.94（5.0） 124 62 4 适量 2 XS3 6.94（5.0） 160 20 10 适量 2 XS4 6.94（5.0） ## ## ## 适量 2 XS5 6.94（5.0） 130 40 20 适量 2 XS6 6.94（5.0） 120 60 10 适量 2 1.2制备工艺 1.2.1取######、######、######、##分别过##0目筛，备用；

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1.2.2按处方量称取######和##，混合均匀；再取处方量的######和约1/7处方量的######，与上述混合物混合均匀；再取剩余的######，与上述混合物混合均匀，备用； 1.2.3用水制软材，过20目筛制粒，臵于40～45℃干燥；过20目筛整粒； 1.2.4加入处方量的######，混合均匀，压片。 1.3按拟定的指标，对各处方进行考察。 1.3.1流动性 对颗粒流动性进行考察，以休止角为考察指标。将混合颗粒放在固定于圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中，培养皿的半径为r，粉末从漏斗中流出，直至颗粒堆积至从平皿边缘溢出为止。测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平皿边缘的高度H，休止角可由下式计算：tanα= H/r。 1.3.2粘冲状况 目测法。 1.3.3压力与硬度 通过观察比较压力的大小，以硬度作为考察指标。采用硬度测定仪，依法测定。 1.3.4脆碎度 采用脆碎度测定仪，依法测定。 1.3.5外观 采用目测法。 1.3.6崩解时限 采用崩解时限测定法（中国药典2010年版二部附录X A）测定。 1.3.7片重差异 采用称重法测定。 1.3.8 ##溶出度检查 参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：WS1-(X-010)-2001Z）项下方法。 取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法），以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时取样，滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在###7nm波长处测定吸收度；另精密称取######对照品适量，加甲醇适量使溶解后，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释并制成每1ml含######10μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。 1.3.9有关物质检查 参照######日本药典标准（JP15）项下方法。 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A：水-三氟乙酸（500:0.1），流动相B：乙腈-三氟乙酸（500:0.1），按下表进行线性梯度洗脱；检测波长###7nm。理论板数按######峰计算应不低于2000。 时间（min） 0-30 30-45 45-50 60 流动相A（%） ##0-20 20 20-##0 ##0 流动相B（%） 20-##0 ##0 ##0-20 20 取本品适量，研细，精密称取细粉适量，加50%乙腈制成每1ml中约含######0.##mg的溶液，滤过，续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按峰面积归一化法，计算供试品溶液中杂质峰的量（扣除苯磺酸和空白溶剂的峰）。

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1.3.10含量测定 参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：WS1-(X-010)-2001Z）项下方法。 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(75:25)为流动相；检测波长###7nm。理论板数按######峰计算应不低于2000。 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于########mg），臵200ml量瓶中，加水20ml，加流动相约160ml，超声处理30min，取出，冷却，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取######对照品17mg，精密称定，臵100ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，臵25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。 1.4考察结果 按拟定的指标，对各处方进行考察，考察结果见表3.2.P.2-5。 表3.2.P.2-5 湿法制粒工艺处方考察 处方 颗粒性状 休止角(o) 流动性 粘冲 压力 硬度（kg） 脆碎度（%） 外观 崩解时限（s） 片重差异（%） 溶出度（%） 有关物质（%） 含量（%） XS1 类白色颗粒和粉末 33.0 较好 否 较小 5～7 0.51 光滑 101 -2.1##～3.17 92.## 0.1## 101.2 XS2 类白色颗粒和粉末 34.3 较差 略有 较小 4～## 0.52 平整 115 -3.35～4.21 92.## 0.15 99.2 XS3 类白色颗粒和粉末 33.5 较好 否 较小 5～## 0.45 光滑 10## -4.43～4.47 92.5 0.14 101.3 XS4 类白色颗粒和粉末 32.## 较好 否 较小 6～## 0.4## 光滑 116 -4.20～5.52 90.7 0.14 100.7 XS5 类白色颗粒和粉末 32.9 较好 否 较小 4～## 0.64 光滑 112 -4.06～3.##5 93.7 0.14 99.4 XS6 类白色颗粒和粉末 34.6 较差 略有 较小 7～10 0.41 平整 12## -3.##5～4.26 91.5 0.14 100.5 采用湿法制粒压片，片剂压力较小，硬度较小，有关物质与原料（与处方所用同批原料的有关物质为0.022%）相比，有明显增加。考虑到本品原料对湿热不稳定，故不宜采取湿法制粒工艺。 2.粉末直接混合压片工艺 我们采用粉末直接混合压片工艺，能取得满意效果。所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测定，符合片剂的质量要求。与市售苯磺酸氨氯地平片（######）相比，样品的稳定性、含量、溶出行为等均相一致。 2.1设计处方组成 小试试验处方组成见表3.2.P.2-6。 表3.2.P.2-6 苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）处方组成 处方 ######(######)（mg） ######（mg）

XS7 6.94（5.0） 140 XS## 6.94（5.0） 124 8

XS9 6.94（5.0） 160 XS10 6.94（5.0） ## XS11 6.94（5.0） 130 XS12 6.94（5.0） 120

碳酸氢钙（mg） ##（mg） ######(mg) 40 10 2 62 4 2 20 10 2 ## ## 2 40 20 2 60 10 2 2.2制备工艺 2.2.1取######、##分别臵105℃干燥3小时，取######臵105℃干燥##小时，除去水分，备用； 2.2.2取######、######、######、##分别过##0目筛，备用； 2.2.3按处方量称取######和##，混合均匀；再取处方量的######和约1/7处方量的######，与上述混合物混合均匀；再取剩余的######，与上述混合物混合均匀，备用； 2.2.4加入处方量的######，混合均匀，压片。 2.3考察项目 参见“1.湿法制粒工艺”项下的“1.3考察项目”（页码：第6～7页）。 堆密度测定：本品为粉末直接压片，故应测定样品的堆密度。采用量筒称量法直接测定，测定三次，求取平均值。 2.4考察结果 按拟定的指标，对各处方进行考察，考察结果见表3.2.P.2-7。 表3.2.P.2-7 工艺处方考察 处方 粉末性状 休止角(°) 流动性 堆密度（g/ml） 粘冲 压力 硬度（kg） 脆碎度(%) 外观 崩解时限（s） 片重差异(%) 溶出度（%） 有关物质（%） 含量（%） XS7 类白色粉末 34.4 较好 0.390 否 适中 6～## 0.06 光滑 ##2 -2.##3～3.71 94.7 0.025 101.4 XS## 类白色粉末 35.1 较差 0.3#### 否 较大 5～9 0.10 光滑 96 -3.27～3.95 94.2 0.026 99.## XS9 类白色粉末 34.5 较好 0.392 否 适中 5～## 0.12 光滑 10## -1.56～2.74 94.4 0.025 101.3 XS10 类白色粉末 34.1 较好 0.39## 否 适中 6～## 0.11 光滑 61 -2.15～3.42 94.9 0.025 101.1 XS11 类白色粉末 34.1 较好 0.396 否 较大 7～10 0.05 光滑 112 -3.0##～3.21 96.6 0.020 100.2 XS12 类白色粉末 34.## 较差 0.390 否 较大 7～9 0.09 光滑 115 -2.##5～3.9## 97.3 0.020 102.5 上述处方中，处方XS##、XS12粉末流动性较差；处方XS9片剂的外观不光洁；处方XS##、XS11、XS12粉末压力较大；处方XS7、XS10制得的片剂外观、硬度均良好，崩解时间短，且无脱边、碎裂现象，有关物质与原料（与处方所用同批原料的有关物质为0.022%）相比，没有明显增加，以水为溶出介质，30min时溶出度均高于90%。故初步确定XS7和XS10为最佳处方。综合评价，初步选定XS7和XS10作为后续研究处方，测定溶出曲线，与对照药品(######)进行比较，以确定最终处方。 2.5处方筛选溶出曲线考察 2.5.1溶出度方法 分别取XS7和XS10样品，参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：WS1－(X－010)-2001Z）进行试验。 取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法），以盐酸溶

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液(0.9→1000)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样（并补充相同温度相同体积的溶出介质），滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在###7nm波长处测定吸收度；另精密称取######对照品适量，加甲醇适量使溶解，加盐酸溶液(0.9→1000)稀释制成每1ml含######10μg的溶液，同法测定，计算每片在各取样点的溶出量，并与对照药品（######，##mg）进行比较。 2.5.2溶出曲线考察结果 XS7、XS10样品及对照药品的溶出数据分别见表3.2.P.2-##、表3.2.P.2-9、表3.2.P.2-10、表3.2.P.2-11，溶出曲线图分别见图3.2.P.2-1、图3.2.P.2-2、图3.2.P.2-3。 表3.2.P.2-## 小试样品XS7溶出曲线数据 累积溶出度（%） 1 2 3 4 5 6 平均溶出度（%） RSD（%） 5 71.0 72.4 73.3 71.4 ###.5 73.0 71.6 2.4## 10 ##9.## 91.4 91.3 91.## ####.## 93.2 91.1 1.71 15 92.2 93.0 92.3 92.## 91.9 94.7 92.## 1.10 30 94.4 95.0 93.## 94.7 94.5 95.6 94.7 0.65 45 95.6 95.## 94.6 95.1 95.## 96.6 95.6 0.70 60 96.3 96.9 95.4 95.6 97.5 97.2 96.5 0.#### 图3.2.P.2-1 小试样品XS7溶出曲线图 XS7溶出曲线图10080系列1系列2系列3系列4系列5系列6溶出度（%）6040200010203040时间（min）506070表3.2.P.2-9 小试样品XS10溶出曲线数据 累积溶出度（%） 1 2 3 4 5 6 平均溶出度（%） RSD(%) 5 72.9 71.1 69.## 72.3 69.1 71.## 71.2 2.06 10 92.1 93.7 90.7 94.2 90.7 91.9 92.2 1.60 15 93.5 94.1 92.6 95.0 92.6 93.2 93.5 1.04 30 95.7 95.5 94.9 95.## 94.1 96.2 95.4 0.7## 45 96.9 96.3 96.4 97.6 95.## 96.## 96.6 0.60 60 97.3 96.9 97.3 97.6 96.3 97.0 97.1 0.## 图3.2.P.2-2 小试样品XS10溶出曲线图 10

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