苯磺酸氨氯地平片CTD格式申报资料 - 图文(3)

XS10溶出曲线图10080系列1系列2系列3系列4系列5系列6溶出度（%）6040200010203040时间（min）506070 30 93.0 92.3 93.2 94.2 94.5 93.0 93.3 0.##9 45 93.9 93.4 93.## 95.2 95.2 95.4 94.5 0.94 60 95.2 94.6 95.7 96.4 95.## 96.7 95.7 0.##1 表3.2.P.2-10 对照药品（######，规格：##mg）溶出曲线数据 累积溶出度（%） 1 2 3 4 5 6 平均溶出度（%） RSD（%） 5 77.0 69.6 73.4 72.0 74.4 70.9 72.0 2.37 10 90.6 ####.1 92.3 90.9 92.7 91.3 91.0 1.##1 15 91.0 90.1 92.7 92.3 93.2 92.1 91.9 1.24 图3.2.P.2-3 对照药品溶出曲线图 络活喜溶出曲线图10080系列1系列2系列3系列4系列5系列6溶出度（%）6040200010203040时间（min）506070表3.2.P.2-11 三批样品累积溶出度（%）数据（n=6）比较 取样时间（min） XS7样品 XS10样品 对照药品 5 71.6 71.2 72.0 10 91.1 92.2 91.0 15 92.## 93.5 91.9 30 94.7 95.4 93.3 45 95.6 96.6 94.5 60 96.5 97.1 95.7 由以上溶出曲线可见，XS7样品、XS10样品及对照药品的溶出曲线的溶出程度及完全溶出的时间均相近。XS7样品各片之间溶出均一性比XS10样品稍差，综合评价其他指标，确定选用XS10作为最终的处方。 3.小试样品制备 制备小试放大样品，##mg规格批量为0.5万片，批号为20101127；##mg规格批量为1万片，批号为20101129。

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参照美国##制药有限公司的专利（附件9），其不同规格处方组成和比例完全一致，总质量与规格比例一致，即##mg规格处方片重为##mg规格片重的2倍。结合对照的##mg和##mg规格片剂的质量，##mg规格片剂质量约为##mg规格片剂重量的两倍。本公司##mg片剂处方组成及各成分比例设计为与##mg规格的片剂一致，质量设计为##mg规格片剂的两倍。初步验证处方工艺的可操作性和质量可控性。 3.1处方（表3.2.P.2-12） 处方组成 ######（######）（g） ######（g） ######（g） ##（g） ######（g） 共制 ##mg规格 34.7（25.0） ###0 ###0 40 10 0.5万片 ##mg规格 34.7（25.0） ###0 ###0 40 10 1万片 3.2工艺 3.2.1取######、##分别臵105℃干燥3小时，取######臵105℃干燥6小时，除去水分，备用； 3.2.2取原料、辅料，分别过##0目筛，备用； 3.2.3按处方量称取######和##，混合均匀；再取处方量的######和约1/7处方量的######，与上述混合物混合均匀；再取剩余的######，与上述混合物混合均匀，备用； 3.2.4取上述混合物，加入处方量的######，混合均匀，备用； 3.2.5中间体检验，检验指标为含量； 3.2.6根据中间体含量计算应压片重，压片； 3.2.7按本品暂定质量标准检验； 3.2.##检验合格后样品进行包装，即得。 3.3小试样品工艺参数 表3.2.P.2-13 苯磺酸氨氯地平片小试样品工艺参数结果 处方规格 ##mg ##mg 混合粉末性状 类白色粉末 类白色粉末 休止角(°) 34.6 34.3 压片情况 可压性好，无粘冲、裂片，片重差异小 可压性好，无粘冲、裂片，片重差异小 片外观 片面光滑，有光泽 片面光滑，有光泽 片硬度（kg） 6.5 6.9 脆碎度（%） 0.09 0.11 崩解时限（s） 65 62 片重差异（%） -2.65～3.02 -2.12～3.34 3.4小试样品检验结果 3.4.1检验项目与标准 【性状】 本品为白色或类白色片。 【含量均匀度】 取本品1片，##mg规格臵200ml量瓶中（##mg规格臵100ml量瓶中），##mg规格加水20ml（##mg规格加水10ml），使片剂崩解，加含量测定项下的流动相##mg规格约160ml（##mg规格约##0ml），超声处理30min，取出，放冷至室温，加流动相至刻度，摇匀，滤过。取续滤液，按含量测定项下方法测定并计算含量，应符合规定（中国药典2010年版二部附录Ⅹ E）。 【溶出度】 取本品，照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录X C第二法），##mg规格以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶剂（##mg规格以盐酸溶液（0.9→1000）

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250ml为溶剂），转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液；另精密称取######对照品适量，加甲醇适量使溶解后，加盐酸溶液（0.9→1000）制成每1ml含10μg######的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在###7nm的波长处分别测定吸收度，计算每片溶出度，限度为标示量的##0%，应符合规定。 【有关物质】 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A：水-三氟乙酸（500:0.1），流动相B：乙腈-三氟乙酸（500:0.1），按下表进行线性梯度洗脱；检测波长###7nm。理论板数按######峰计算应不低于2000。 时间（min） 0 50 55 60 流动相A（%） 75 20 20 75 流动相B（%） 25 ##0 ##0 25 取本品适量，研细，精密称定（约相当于########mg），臵10ml量瓶中，加50%乙腈振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，臵100ml量瓶中，加50%乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，在######峰保留时间约0.##处杂质峰面积与校正因子2.45相乘后不得大于对照溶液的主峰面积的1/2(0.5%)；其它最大杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3/10(0.3%)；扣除在######峰保留时间约0.13处的苯磺酸峰和溶剂峰外，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。 【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(72:2##)为流动相；检测波长###7nm。理论板数按######峰计算应不低于2000。 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于########mg），臵100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10min，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取######对照品17mg，精密称定，臵100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，臵25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。 3.4.2检验结果 表3.2.P.2-14 苯磺酸氨氯地平片质量检验结果 项目 批号 性状 重量差异 含量均匀度 溶出度（%） 最大单杂 有关物质（%） 总杂 含量（%） 结果 ##mg规格样品 20101127 白色片 -2.65%～3.02% 符合规定 96.## 0.02 0.02 99.3 ##mg规格样品 20101129 白色片 -2.12%～3.34% 符合规定 97.0 0.02 0.02 99.2 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 苯磺酸氨氯地平片为普通口服固体制剂，在质量研究中，重点将制剂的溶出行为、

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有关物质与对照药品（######和######）进行对比，并对原料采用不同目数过筛后制备的片剂进行了考察。

（1）有关物质比较研究

对自制样品（##mg规格批号：20110404、20110405、20110406；##mg规格批号：20110401、20110402、20110403）与对照药品（##mg规格：######；##mg规格：######）进行了详细的有关物质考察，结果本品有关物质与对照药品相比，特征杂质位臵基本一致，总杂质小于对照药品。

表3.2.P.2-15 两个规格6批中试样品及对照药品有关物质检查结果 规格 批 号 20110401 20110402 20110403 R ######○20110404 20110405 20110406 R ######○杂质D（%） 0.03 0.03 0.04 未检出 0.04 0.04 0.04 0.1## 最大单个杂质（%） 0.02 0.02 0.02 0.06 0.02 0.02 0.02 0.03 总杂质（%） 0.05 0.05 0.06 0.0## 0.06 0.06 0.06 0.21 ##mg规格 ##mg规格 （2）溶出曲线比较 考察了不同溶出介质条件下自制样品（##mg规格批号：20110404、20110405、20110406；##mg规格批号：20110401、20110402、20110403）与对照药品（##mg规格：######；##mg规格：######）的溶出曲线比较。 1.以盐酸溶液（0.9→1000）为溶出介质的溶出曲线比较 考察了对照药品与自制样品在以盐酸溶液（0.9→1000）为溶出介质的溶出曲线。具体方法如下： 分别取规格##mg、##mg自制品和对照药品各6片，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录 X C第二法），分别以500ml（##mg规格）、250ml（##mg规格）盐酸溶液（0.9→1000）作为溶出介质，温度为37℃〒0.5℃，溶出介质均经脱气处理，转速50rpm，分别在5、10、20、30、45、60分钟时取样5ml，并补加等温等体积的溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取######对照品适量，用相应的溶出介质溶解并制成每1ml含######10μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）测定，在###7nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片不同取样时间的累计百分溶出率。并按下式校正：

CIn=Cn+(V/U)Cn-1

其中，CIi为i次取样时的校正值。

Ci为i次取样时的实测值。 V为溶出介质的取样体积。 U为溶出介质的总体积。

测定结果见表3.2.P.2-16～17、溶出曲线比较图3.2.P.2-4。

表3.2.P.2-16 自制片和对照药品在盐酸溶液（0.9→1000）中的累积溶出度（%） 样品 20110404 20110405 20110406

5min 73.6 76.2 77.0 10min 93.1 93.2 93.5 20min 94.7 94.9 94.6 14

30min 95.4 96.1 95.9 45min 96.3 96.4 96.7 60min 97.0 97.7 97.7

R ######○20110401 20110402 20110403 R ######○77.0 66.1 66.4 64.6 65.2 94.7 94.2 94.7 93.4 92.3 95.7 96.## 95.3 94.7 96.1 ######?（%） 77.0 94.7 95.7 96.3 9##.2 9##.## 96.3 97.9 96.9 97.0 97.3 9##.2 99.2 99.4 97.## 9##.7 9##.## 99.5 99.5 9##.1 100.1 ######（%） 65.2 92.3 96.1 97.3 9##.7 100.1 表3.2.P.2-17 自制片和对照药品在盐酸溶液（0.9→1000）中的溶出度（%） 时间（min） 自制片##mg（%） 5 75.6 10 93.3 20 94.7 30 95.## 45 96.4 60 97.5 自制片##mg（%） 65.7 94.1 95.6 97.3 9##.## 99.0 图3.2.P.2-4 溶出介质“盐酸溶液（0.9→1000）”中的溶出曲线比较 120100溶出度（%）806040200010203040506070时间（min） 结论：以盐酸溶液（0.9→1000）为溶出介质时，各产品溶出行为相似，对照药品和自制片在10min时的累积溶出均达到##5%以上，故未进行相似因子计算。 2.在其他溶出介质中的溶出曲线比较 取本品，分别考察其在水、pH6.##磷酸盐缓冲液、pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质中的溶出曲线，并将结果与苯磺酸氨氯地平片对照药品进行比较。 2.1以水为溶出介质 测定结果见表3.2.P.2-1##～19，溶出曲线比较见图3.2.P.2-5。 表3.2.P.2-1## 自制片和对照药品在水中的累积溶出度（%） 样品 20110404 20110405 20110406 R ######○20110401 20110402 20110403 R ######○

自制片5mg络活喜自制片2.5mg安内真5min 63.1 64.7 61.0 61.9 60.4 61.6 61.9 61.1 10min ##5.0 ##6.6 ##4.2 ##5.## ##5.1 ##6.4 ##6.4 ##5.## 20min 92.2 94.5 93.0 94.6 92.0 92.7 93.2 90.9 15

30min 96.0 9##.1 96.5 94.6 94.## 94.9 95.0 94.9 45min 9##.## 100.2 9##.1 97.2 95.0 95.9 95.4 97.4 60min 99.6 101.## 100.3 99.0 96.1 96.4 96.4 9##.1

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