苯磺酸氨氯地平片CTD格式申报资料 - 图文(4)

表3.2.P.2-19 自制片和对照药品：在溶出介质水中的溶出度（%） 时间（min） 自制片##mg（%） 5 10 20 30 45 60 62.9 ##5.3 93.2 96.9 99.0 100.6 R（%） ######○61.9 ##5.## 94.6 94.6 97.2 99.0 R（%） 自制片##mg（%） ######○61.3 61.1 ##6.0 ##5.## 92.6 90.9 94.9 94.9 95.4 97.4 96.3 9##.1 图3.2.P.2-5 溶出介质“水”中的溶出曲线比较 120100溶出度（%）806040200010203040506070时间（min）自制片5mg络活喜自制片2.5mg安内真

结论：以水为溶出介质时，各产品溶出行为相似，对照药品和自制片在10min时

的累积溶出均已达到##5%，故未进行相似因子计算。

2.2以pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质

结果见表3.2.P.2-20～21，溶出曲线比较见图3.2.P.2-6。

表3.2.P.2-20 自制片和对照药品在pH4.0醋酸盐缓冲液中的累积溶出度（%） 样品 20110404 20110405 20110406 R ######○20110401 20110402 20110403 R ######○时间(min) 5min 10min 20min 30min 45min 60min

5min 59.2 59.2 5##.4 57.5 47.1 49.0 ##.## ##.## 10min 90.0 90.## ####.## 91.9 90.2 90.6 90.4 90.2 20min 95.6 95.## 94.5 96.6 93.0 92.## 92.9 91.9 30min 96.1 97.6 95.5 97.9 94.5 94.2 95.6 93.4 45min 97.1 9##.2 96.2 9##.## 96.4 96.4 96.0 95.0 60min 100.0 99.7 97.7 99.2 9##.## 9##.6 9##.1 97.1 表3.2.P.2-21 自制片和对照药品在pH4.0醋酸盐缓冲液中的溶出度（%） 自制片##mg（%） 59.0 ##9.9 95.3 96.4 97.2 99.1 R（%） ######○57.5 91.9 96.6 97.9 9##.## 99.2 16

自制片2.5m（%） 47.6 90.4 92.9 94.## 96.3 9##.5 R（%） ######○##.## 90.2 91.9 93.4 95.0 97.1

图3.2.P.2-6 溶出介质“pH4.0醋酸盐缓冲液”中的溶出曲线比较

120100溶出度（%）806040200010203040506070时间（min）

结论：以pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质时，各产品溶出行为相似，对照药品和自制片在10min时的累积溶出均达到##5%以上，故未进行相似因子计算。

2.3以pH6.##磷酸盐缓冲液为溶出介质

结果见表3.2.P.2-22～###，溶出曲线比较见图3.2.P.2-7。

表3.2.P.2-22 自制片和对照药品在pH6.##磷酸盐缓冲液中的累积溶出度（%） 样品 20110404 20110405 20110406 R ######○20110401 20110402 20110403 R ######○5min 35.6 35.7 36.2 36.## 35.3 41.6 41.6 37.3 10min 56.6 55.7 56.6 55.1 60.2 57.9 57.2 52.0 20min ##0.## 79.9 ##0.7 ##0.1 7##.7 75.## 75.## 77.5 30min ####.4 ##7.4 ####.6 ##7.7 ##7.7 ##2.2 ##2.5 ##3.3 45min 90.5 ####.3 90.1 ##9.1 ##9.5 ##6.6 ####.6 ##4.0 60min 91.0 ##9.7 90.2 90.0 91.0 ####.9 90.6 ##7.0 自制片5mg络活喜自制片2.5mg安内真表3.2.P.2-### 自制片和对照药品在pH6.##磷酸盐缓冲液中的溶出度（%） 时间(min) 自制片##mg（%） 5 10 20 30 4 60 35.## 56.3 ##0.5 ####.1 ##9.6 90.3 39.5 5##.4 76.## ##4.2 ####.2 90.2 图3.2.P.2-7 溶出介质“pH6.##磷酸盐缓冲液”中的溶出曲线比较 R（%） ######○36.## 55.1 ##0.1 ##7.7 ##9.1 90.0 自制片##mg（%） R（%） ######○37.2 52.0 77.5 ##3.3 ##4.0 ##7.0 17

1009080706050403020100010203040506070时间（min）溶出度（%）

结论：以pH6.##磷酸盐缓冲液为溶出介质时，对照药品和自制片在20min时的累积溶出均低于##5%；经计算##mg规格自制片与######的f2因子为95，##mg规格自制片与######f2因子72，均大于50，说明两规格产品溶出行为与对照药品均相似。

（2）对原料采用不同目数过筛后制备的片剂考察

本品原料水溶性差，在水中为微溶。本品制备工艺为粉末直接压片，故本品原料的粒度与粒度分布可能对本品的制备工艺有一定影响，不同粒度的原料制成的片剂在溶出度上也可能会存在差异。今对原料采用不同目数的分析筛过筛，考察制备工艺，并对溶出度、有关物质、含量等进行检测。

溶出度、有关物质检查和含量检测方法分别参见“3.2.P.3.4.1处方开发过程”项下（页码：12～13）。结果分别见表3.2.P.2-24；溶出曲线试验结果分别见表3.2.P.2-25、表3.2.P.2-26、表3.2.P.2-27；溶出曲线图分别见图3.2.P.2-##、图3.2.P.2-9、图3.2.P.2-10。 表3.2.P.2-24 不同筛目的原料制备片剂考察 原料过筛目数 ######（######） 处###### 方###### 量 ## ###### 粉末性状 流动性 休止角(°) 堆密度（g/ml） 可压性 硬度（kg） 脆碎度（%） 崩解时限(s) 片重差异（%） 溶出度（%）

自制片5mg络活喜自制片2.5mg安内真##0目 120目 200目 （孔径：1##0〒7.6um） （孔径：125〒5.##um） （孔径：75〒4.1um） 6.9##mg（5.0mg） ##mg ##mg ##mg ##mg 白色粉末 较好 34.4 0.396 压力适中，无粘冲、裂片现象 7.4 0.07 64 -2.##～2.71 95.5 6.9##mg（5.0mg） ##mg ##mg ##mg ##mg 白色粉末 较好 34.6 0.396 压力适中，无粘冲、裂片现象 7.5 0.07 75 -2.19～2.35 95.4 18

6.9##mg（5.0mg） ##mg ##mg ##mg ##mg 白色粉末 较好 34.6 0.397 压力适中，无粘冲、裂片现象 7.0 0.06 61 -2.67～2.79 95.9

有关物质（%） 含量（%） 累积溶出度（%） 1 2 3 4 5 6 平均溶出度（%） RSD（%） 0.020 97.9 5 70.7 ###.2 69.## 72.4 70.## 69.1 70.2 2.10 10 90.1 ####.3 91.2 92.5 92.1 91.5 91.0 1.### 0.020 97.6 15 92.0 91.6 92.## 93.3 94.3 95.2 93.2 1.50 30 94.6 95.2 95.4 95.0 96.2 96.## 95.5 0.##6 0.020 96.9 45 95.2 96.3 95.9 95.6 96.5 97.5 96.2 0.##3 60 96.0 97.2 96.2 96.4 97.0 9##.0 96.## 0.76 表3.2.P.2-25 原料过##0目筛的样品溶出曲线试验结果 图3.2.P.2-## 原料过##0目筛的样品溶出曲线图 80目溶出曲线图10080系列1系列2系列3系列4系列5系列6溶出度（%）6040200010203040时间（min）506070表3.2.P.2-26 原料过120目筛的样品溶出曲线试验结果 累积溶出度（%） 1 2 3 4 5 6 平均溶出度（%） RSD（%） 5 69.9 70.4 72.4 ###.6 71.## ###.## 70.3 2.21 10 ##7.7 91.4 91.1 90.9 91.1 92.5 90.## 1.76 15 91.6 93.9 93.2 94.3 95.0 93.9 93.6 1.22 30 94.1 95.0 95.4 95.0 96.6 96.4 95.4 1.04 45 94.5 95.7 95.9 95.9 97.0 96.## 96.0 0.91 60 95.7 96.4 96.## 96.## 9##.0 97.0 96.## 0.74 图3.2.P.2-9 原料过120目筛的样品溶出曲线图 120目溶出曲线图10080系列1系列2系列3系列4系列5系列6溶出度（%）6040200010203040时间（min）506070 19

表3.2.P.2-27 原料过200目筛的样品溶出曲线试验结果 累积溶出度（%） 1 2 3 4 5 6 平均溶出度（%） RSD（%） 5 ###.3 71.1 70.4 67.6 69.9 71.3 69.## 2.21 10 ##9.9 91.## 93.4 ####.## 90.7 92.7 91.2 1.76 15 93.2 92.9 96.1 92.5 92.0 93.5 93.4 1.22 30 95.## 95.7 96.## 95.3 95.2 96.4 95.9 1.04 45 96.5 96.4 97.7 96.4 95.6 97.3 96.6 0.91 60 97.5 96.6 9##.1 96.5 96.0 97.4 97.0 0.74 图3.2.P.2-10 原料过200目筛的样品溶出曲线图 200目溶出曲线图10080系列1系列2系列3系列4系列5系列6溶出度（%）604020001020 由结果可知，原料粒度小于1##0〒7.6um，不同粒度的原料对片剂制备工艺无影响，对溶出度也无影响。由于购买的原料为细粉，粒度小于1##0〒7.6um（即全部通过##0目筛），故对于原料粒度大于1##0〒7.6um没有相应考察。通过试验可以看出，原料过##0目筛，能满足样品制备的要求。 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 （1）小试工艺参数考察 根据处方筛选的结果，对相关工艺参数进行考察，确认工艺的可行性。 1.片剂硬度对崩解时限的影响

按确定处方制备样品，调整不同压力，使片剂具有不同硬度，考察其崩解时限。对两种规格进行考察，结果见表3.2.P.2-2##。

表3.2.P.2-2## 不同硬度片剂崩解时限（s）结果 硬度（kg） 3～5 31、35、39、44、50、## 5～7 57、72、55、61、###、51 5##、##、7～9 71、92、##3、105、79、96 9～11 >11 133、121、151、226、116、92、79、##5 209、163、170、217 3040时间（min）506070##mg规格 ##mg规格 39、34、52、40、49、51 74、92、72、112、143、179、212、121、101、195、166、117、131 24##、225 45、75、66、##3、100、49 66 由结果可知，随着片剂硬度的增加，片剂崩解时限延长，但均能快速崩解。两规格片剂对硬度要求基本一致，硬度5～9kg为最佳片剂硬度，既能满足片剂对崩解时限的要求，又能保证片剂的质量。

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