直肠癌化疗联合方案 - XELOX方案(注射奥沙利铂+口服希罗达,疗效(2)

希罗达（卡培他滨）治疗转移性结直肠癌疗效突出

专家回顾分析临床研究结果：

希罗达（卡培他滨）进入人体后通过三联酶促反应CE（羧酸脂酶）、CyD（胞嘧啶脱氨酶）、TP（胸苷磷酸化酶）最终转化成5-FU。由于TP酶仅在肿瘤组织中特异性升高，故希罗达（卡培他滨）有明确的靶点；同时铂类、紫杉类等化疗药物具有上调TP酶的作用，所以希罗达（卡培他滨）是一个良好的联合用药选择。在CXF280人肠癌模型中，奥沙利铂能明显上调 TP酶表达，证实了希罗达（卡培他滨）联合奥沙利铂具有协同效应。联合用药时的给药顺序也会对疗效产生一定影响。比如XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案中，先用奥沙利铂（通常在第一天上午应用），后用希罗达（卡培他滨）（通常在第一天下午开始疗程），能收到更好的疗效。

早在2004年英国Cassidy研究发现，XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案治疗组较对照组和单药组能更明显缩小肿瘤体积，药效持续时间也更长（可达40天）。

2006-2007年以来，有关XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案的研究更为广

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泛：来自德国的Ⅲ期研究比较了CAPOX（希罗达（卡培他滨）1000 mg/m bid d1-14，奥沙利铂 70 mg/m2 d1，8 q3w）与FUFOX（5-FU 2000 mg/m2 ci d1，LV 500 mg/m2 d1，奥沙利铂 50 mg/m，d1，8，15，22 q5w），来自西班牙的研究比较了XELOX（希罗达（卡培

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他滨）1000 mg/m bid d1-14，奥沙利铂 130 mg/m d1 q3w） 与 5-FU/奥沙利铂（5-FU 2250 mg/m2 ci d1，8，15，22，29，36，奥沙利铂 85 mg/m2 d1，15，29 q6w），均显示两种方案的PFS 或TTP相当，无统计学差异。

著名的TREE研究分为两期（TREE1和TREE2），比较mFOLFOX6、bFOL、XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］三种方案，结果提示与贝伐单抗联合使用时，XELOX， bFOL 和mFOLFOX6的治疗总反应率（ORR，48%、41% 和 53%）和TTP（10.3， 8.3和 9.9个月）均显著改善。TREE2 研究中XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］+贝伐单抗联合治疗mCRC，患者中位生存期达27个月。

2006年以来，多项临床研究评价了贝伐单抗与其他一线化疗方案联合使用的安全性和有效率。最著名的是美国的 BRiTE 观察研究和在美国以外进行的BEAT研究。前者纳入初治mCRC患者1953例，贝伐单抗分别与一线方案FOLFOX （55.9%）、FOLFIRI （14.3%）、IFL （9.7%）、b5-FU/LV （6.8%） 和XELOX （4.8%）等联合，中位PFS和OS分别为10.1和27.1个月，贝伐单抗相关不良反应率为12%。BEAT研究显示总PFS和 TTP 分别为 10.4和 10.8 个月。可见以卡培他滨（希罗达）为基础的方案联合贝伐单抗疗效卓越。

为比较XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］与 FOLFOX相对疗效及其与贝伐单抗联合的疗效，Cassidy在2003年开始进行NO16966 研究，即XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］对FOLFOX疗效的非劣性研究。初步设计为两组对照研究，纳入患者1000例，在贝伐单抗的Ⅲ期研究数据发布后，方案拓展为2×2 含安慰剂的研究，纳入患者达1400例，分为4组，分别是XELOX +安慰剂，XELOX + 贝伐单抗，FOLFOX4 +安慰剂，FOLFOX4 + 贝伐单抗。该研究对患者的基本状况如性别、年龄、ECOG评分、ALP、既往治疗、肿瘤类型等进行了组间均衡化处理。研究的主要目标是 PFS，2个次要目标是：①XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］不差于 FOLFOX，非劣性研究在 97.5%

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的上限 CI ≤1.23 时终止；②化疗方案联合贝伐单抗优于联合安慰剂，当优势研究结果统计 p≤0.025 时终止。为便于亚组分析，将全部受试者进行如下分类：① ITT（意向治疗人群）：全部随机患者，用于贝伐单抗有效性研究；②EPP （合格患者人群） ： ITT 减去未按照研究方案治疗及治疗少于一个周期的患者；③安全性分析人群：接受一个以上周期治疗的患者。结果显示，在ITT和EPP人群中XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］均达到主要目标，其PFS（7.3对7.7个月）和OS（18.6对17.5个月）与FOLFOX组无显著差异。亚组分析显示，XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］组疗效不低于FOLFOX对照组，且对性别、年龄、人种、ECOG、转移灶情况、既往治疗情况等因素无选择性。XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］与FOLFOX联合贝伐单抗方案治疗的PFS（9.3 对9.4个月）和ORR（46%对49%）接近。

法国一项Ⅲ期临床研究也揭示，XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］与 FOLFOX6方案的近期疗效相近，ORR、PFS和OS均无显著差异。

XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］用于mCRC二线治疗的效果

NO16967 研究选择经5-FU/伊立替康治疗但未接受奥沙利铂治疗的mCRC患者，随机接受XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］或 FOLFOX 作为二线治疗。研究人群在性别、年龄、ECOG评分等方面达到分组平衡，由研究者和IRC评估治疗反应率。结果显示，XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］作为mCRC二线治疗的近期疗效与FOLFOX相似，并且可根据患者实际情况调整希罗达剂量而不会降低 PFS。

因此，无论作为一线或二线方案，XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］都是治疗mCRC的理想选择。

XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案的安全性

NO16967研究发现，与 FOLFOX相比，XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案中性粒细胞减少和粒细胞减少发热发生率更低，而相对更易控制的腹泻和手足综合征（HRS）增加，因此两个方案的安全性相当。此外，两种方案的受试者早期退出率（68% 对69%）无显著差异，而XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案操作的方便性主要体现在其简化了复杂的联合方案，处理时间减少，剂量调整更灵活，并且降低长期静脉并发症风险，因而具有高效、安全、方便的特点。

XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］与FOLFOX（5-FU/LV+奥沙利铂）方案是目前治疗进展期或转移性结直肠癌的常用方案，其中FOLFOX已在临床上长期广泛应用，而XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］是近年研究的热点。二者孰优孰劣?CSCO 2007年会希罗达卫星会上，江苏省人民医院肿瘤中心束永前教授系统回顾了相关临床研究的结果，比较了两个方案的利弊和临床注意事项。

转移性结直肠癌（mCRC）治疗方案的选择遵循以下原则：主要是延长患者生存时间、特别是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），以及提高转移瘤切除率；其次是注重用药安全性和方便性，提高患者生活质量；再次是简化联合方案，减少对静脉输注的依赖，最好还能带来药物经济学的优势。

mCRC一线治疗经历了BSC（最佳支持治疗）、单药、联合治疗直到分子靶向治疗的发展过程。患者生存期从采用BSC方案时的6个月，b5-FU/LV联合方案时的1年（与卡培

他滨（希罗达）单药治疗相似），延长到LV5-FU2、FOLFIRI、FOLFOX方案的20个月，而采用XELOX、IFL +贝伐单抗为代表的最新的化疗+分子靶向治疗方案的患者生存期已接近甚至超过20个月，逐渐成为此类患者的一线治疗方案。

XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］用于mCRC一线治疗的效果

卡培他滨[希罗达（Xeloda，Xel）]是中国、欧盟国家及美国FDA批准的结直肠癌辅助治疗及mCRC一线治疗方案的口服化疗药物，NCCN指南明确推荐希罗达（卡培他滨）为结直肠癌辅助治疗及mCRC一线治疗的首选。2001-2006年多篇文献表明，希罗达（卡培他滨）在消化道肿瘤治疗中能有效替代5-FU。在mCRC治疗中，希罗达（卡培他滨）与静脉推注5-FU相比，肿瘤治疗进展时间（TTP）和 OS相当，而前者有效率更高，安全性更好，口服不住院。在转移性胃癌中，希罗达（卡培他滨）与持续静脉滴注 5-FU治疗有效率相当，而毒副反应更易控制。

一项Ⅲ期临床研究对比希罗达（卡培他滨）单药与 Mayo方案（LV/5-FU）一线治疗Duke C期结肠癌的反应率，发现前者疾病缓解率（CR+PR）显著高于后者（24.8% 对15.5%）。 卡培他滨（希罗达)治疗转移性结直肠癌疗效突出。

希罗达（卡培他滨）联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌

摘要 目的：评价希罗达（卡培他滨）联合奥沙利铂方案治疗晚期结直肠癌的疗效与毒副反应。

方法：25例晚期结直肠癌患者均采用希罗达（卡培他滨）联合奥沙利铂治疗，治疗方案为：希罗达片（卡培他滨）1 250mg/m，每天2次，第1~14天口服，休息7天；奥沙利铂注射剂130mg/m2，第1天静滴，维持2h。21天为一个疗程，每例病人至少化疗2个疗程。 观察指标：通过RECIST标准评价病人治疗后的疗效以及通过WHO标准观察病人治疗过程中出现的不良反应。

结果：25例病人中可评价疗效：CR 0例，PR 12例，SD 10例，PD 3例，总有效率48％(12/25)。初治病人有效率100％(3/3)，复治病人有效率41%（9/22）。主要毒副反应有手足综合征40％(10/25)、皮肤色素沉着68％(17/25)、厌食40％(10/25)等，但症状较轻，均可耐受；未见明显胃肠道反应；血液学毒性较低，只有16％（4/25）的病人出现I度骨髓抑制。

结论：希罗达（卡培他滨）联合奥沙利铂方案用药方便，疗效肯定，副反应低，可广泛应用于晚期结直肠癌的辅助化疗，特别是老年人及门诊病人。

希罗达联用奥沙利铂能有效治疗早期结肠癌

罗氏公司日前宣布了NO16968(XELOXA)的国际Ⅲ期临床研究结果：与常规静脉内注射化疗药物5-氟尿嘧啶/亚叶酸(5-FU/LV)相比，术后口服希罗达（卡培他滨）并联合静脉滴注奥沙利铂 (XELOX)在延长结肠癌患者无病生存期方面疗效更好。 结直肠癌是欧洲所有癌症患者中第二大致死原因，是全球第三大常见的肿瘤。全球每年约确诊100万例新发结肠癌。

罗氏开展的试验针对的是刚接受结肠癌手术的初治患者，目的是研究患者接受XELOX［希罗达（卡培他滨）并联合静脉滴注奥沙利铂］治疗24周后的疗效。研究结果表明，XELOX［希罗达（卡培他滨）并联合静脉滴注奥沙利铂］组患者较5-FU/LV组患者的无病生存期显著延长。

罗氏医药品部CEO威廉?M?布恩斯表示，希罗达（卡培他滨）已获准作为单药治疗早期结肠癌，而该研究结果表明，医生将来可以联用希罗达（卡培他滨）和其他化疗药物治疗结肠癌：结肠癌患者如能尽早得到诊断和治疗，他们就可能获得更好的治疗效果。医生希望在结肠癌的治疗上能有多种治疗方法可供选择，所以从这个意义上讲，该希罗达（卡培他滨）研究为结肠癌患者带来了福音。希罗达（卡培他滨）可作为单药治疗或联合其他药物治疗结直肠癌、胃癌和乳腺癌。在美国、欧盟、日本等国家和地区，希罗达（卡培他滨）已获得批准，可用于术后结肠癌患者的治疗。

该试验的相关数据将提交至即将召开的国际科学会议进行发布。罗氏计划向美国食品药品管理局（FDA）提交相关数据，以进一步扩大希罗达（卡培他滨）的适应证。

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治疗结直肠癌病人 XELOX与FOLFOX4疗效相似

苏格兰Beatson肿瘤中心Ca idy等报告，一种容易被病人接受的治疗转移结直肠癌的口服化疗方案的疗效，与包含1种静脉注射药的化疗方案相似。Ⅲ期研究初步结果亦显示，常规化疗加贝伐单抗可显著改善病人的无进展生存期。

Ca idy等对两种化疗方案进行了比较，观察XELOX方案的疗效是否与FOLFOX4方案相同。FOLFOX4方案包含奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5- FU）和亚叶酸；XELOX方案包含卡培他滨和奥沙利铂。两种方案均加贝伐单抗。

研究共纳入600多例转移结直肠癌病人。病人普遍认为XELOX较易接受，因为卡培他滨是口服药，不必像FOLFOX4那样需插管，再与泵连接，因此也无相应的并发症；而XELOX增加生存期的效果并不比FOLFOX4差。

在2003年有研究表明，贝伐单抗可显著增加这些病人的无进展生存期和总生存期。于是研究者修改了研究方案，2种方案都添加了贝伐单抗。1400例病人随机分4组：XELOX加安慰剂、FOLFOX4加安慰剂、XELOX加贝伐单抗和FOLFOX4加贝伐单抗。

主要终点为无进展生存期。次要终点为总生存期、总有效率、治疗失败出现的时间和疗效持续时间与安全性。

随访期中位数为18.6个月，结果显示XELOX组的疗效（无进展生存期）不比FOLFOX4组差。该研究还证明，XELOX或FOLFOX4加贝伐单抗可显著增加无进展生存期。2种治疗方案的毒性和安全性无显著差异。

Ca idy说，每年有94万例结直肠癌发新病人，该研究结果对他们有显著意义。过去他们需每2周静脉点滴化疗药48小时，现在他们可以每3周来门诊1次即可。

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