药物化学论文(3)

袁成宝等[13]以硫酸氢钾为催化剂，对硝基苯甲酸0.015mol，醇酸物质的量比4:1，催化剂用量0.49，反应时间2.5h，反应温度78一80e，产率高达99.49%。该法特点:1硫酸氢钾对对硝基苯甲酸乙酷的合成具有极高的催化活性，在对硝基苯甲酸0.015mol!醇/酸物质的量比4:1!催化剂用量0.49!反应时间2.5h!反应温度78一80e的条件下，酯化反应产率达99.49%;o硫酸氢钾为催化剂，副反应少，催化活性高，对设备腐蚀性小，且硫酸氢钾大多呈固体状，易分离;本方法具有操作简便，反应时间短，产率高，后处理方便的特点，符合节能环保!绿色化工的发展趋势，为降低一些医药中间体的生产成本创造了可能，具有一定的工业推广价值。

1.4对硝基苯甲酸还原单元研究进展

1.4.1化学还原法

1.4.1.1活泼金属还原法

活泼金属还原法，且几由对硝基苯甲酸用活泼金属在电解质存在下还原制备对氨基苯甲酸。常用的方法有:(l)铁屑还原法[39书];这是工业上较早采用的一种方法，一直沿用至今，这种方法生产成本比较低，不需要特殊设备，操作简易，但三废污染严重，得率偏低。具体方法:在反应釜中，依次加入水，N场Cl，盐酸，搅拌，50一60e下，加入2/3量的铁屑，100e左右搅拌1小时后，于95e 左右，投入对硝基苯甲酸，补加其余1/3量的铁屑，继续搅拌反应，反应完后，加碱，过滤，过滤液经过脱色处理，用盐酸酸析，结晶体即是对氨基苯甲酸;(2)锡还原法;锡还原法中最常用的还原剂是SnC12。由于SnCl:在水溶液中易水解，因此，用SnCI:还原对硝基苯甲酸时，需要在有机介质中进行;(3)铝还原法;铝的还原能力较弱，在无机酸介质中，需采用较高的温度。等川I以浓盐酸为介质，用铝还原对硝基苯甲酸，对氨基苯甲酸的收率为89.4%。

1.4.1.2硫化物还原法

硫化物还原法是指以硫化物为还原剂，对芳香族硝基化合物作用使之转换为胺类化合物的过程。常用的硫化物为硫化钠!硫氢化钠!多硫化钠。在某些情况下，硫化钱!硫氢化钱!硫化锰!硫化铁也可以用作还原剂。用硫化物还原，可使多硝基化合物中的硝基选择性地部分还原，或只还原硝基偶氮苯化合物中的硝基，而保留偶氮基。硫化物是一类比较温和的还原剂，价格低廉，用于还原反应中操作简单方便，产品易于处理，污染小。胡建立[44]以还原对硝基苯甲酸，实现了在较少步骤!较少/三废0的条件下合成对氨基苯甲酸，产品收率81.3%。日本专利145]曾报道用NaHS还原对硝基苯甲酸，对氨基苯甲酸的收率为85%。

1.4.1.3金属氢化物还原法

金属氢化物还原剂主要为周期表第三主族元素的氢化物，如NaBH4等，LIAI执的还原能力较强，不适合用于合成对氨基苯甲酸。NaB场的还原能力较弱，单独的NaBH;不对硝基起作用，需与过渡金属盐组成复合还原剂，才能用于还原对硝基苯甲酸。等[46]用NaB场一Bicl3作还原剂，对氨基苯甲酸的收率可

达90%以上。

1.4.1.4糖类还原法

糖类中的还原性糖具有一定的还原能力，能用于还原对硝基苯甲酸。Bacharach等[47l报道，在KOH水溶液中，用60%葡萄糖或果糖还原对硝基苯甲酸，对氨基苯甲酸的收率为95%。等[48]对葡萄糖的还原机理作了探讨后认为，由于对硝基苯甲酸的苯环上的拨基具有很强的拉电子效应，才使葡萄糖的亲核进攻成为可能。该法具有收率高!还原剂价廉易得等优点，但反应速度 慢，。

1.4.2电解还原法

电解还原法虽历史长远，但由于生产能力!效率!经济性等方面不能与催化剂化学合成法相比，工业化发展缓慢，但随着电解合成技术的改进，许多问题都不同程度地得到了解决。电解还原法有两种:(1)直接电解还原法;是利用阴极反应直接还原对硝基苯甲酸合成对氨基苯甲酸的方法，刘欣等!49]报道，用铅合金作阴极，DSA(在钦网上涂RuOZ)为阳极，在酸性介质中，以水乙醇为溶剂，在最佳工艺条件下加入100目的RaneyNi粉，使产物对氨基苯甲酸的产率显著提高，达95.09%;(2)间接电解还原法;是利用媒介在电极上产生还原剂与对硝基苯甲酸进行化学反应，还原剂被氧化后回到阴极上再生，以此达到还原剂循环使用而产物不断生成的目的。用cu作阴极，Pb为阳极，以10%一25%HZso4为电解质，Ti(504):为媒质电解还原对硝基苯甲酸，电流效率为80%。张积树等[5.]探讨zn2+!sn2+等媒质对电流效率的影响，结果表明的效果比较好，电流效率可达95%以上。间接电解还原法与直接电解还原法相比，它可以在较低电压下进行，因而节省电能，目前已经在印度等国家实现工业发展。

1.4.3催化还原法

1.4.3.1多相催化还原法

多相催化反应是气态或液态反应物与固态催化剂在两相界面上进行的催化反应。其历程至少包括反应物在催化剂表面上的化学吸附，吸附中间物的转化(表面反应)和产物脱附三个连续步骤。多相催化还原法通常是指在不溶于体系的固体催化剂的作用下，用还原剂还原液相中的对硝基苯甲酸合成对氨基苯甲酸的方法。常用的方法有:(l)Ni催化还原法;早期的Ni催化还原主要采用载体Ni。现在己经取代载体Ni用于合成对氨基苯甲酸。在水合腆中作催化剂152〕，对氨基苯甲酸收率超过90%，且纯度很高。黄文焕等[53]以Ni一Al合金为催化剂，在加压条件下进行加氢还原反应合成对氨基苯甲酸，产品收率达85%以上。(2)R催化还原法;R催化剂的活性很强，在常温常压下即可加氢。胡建立=44]以Ro:为催化剂加氢制得对氨基苯甲酸。此法Pto:价格昂贵，且氢化程度不易控制，因而应用上受到限制。(3)Pd催化还原法;Pd催化氢化以P出C催化剂最为常用。钱建华[54]在高压釜中加入定量的对硝基苯甲酸，5%NaOH溶液及水，将其混合加热至物料全溶为止，测其PH值为6.8，加入搅拌磁子及P山C催化剂，封闭反应

系统，先后用氮气，氢气置换3次，搅拌，升温至70e，通氢，继续升温至90e维持压力为0.SMPa反应，定期测定吃氢速度，当连续30min不吃氢时则反应结束，收率98.4%。柯伟152]将把催化剂吸附在优质活性炭粉末上制成炭催化剂，在较低的氢气压力0.2一0.4MPa下，就能将对硝基苯甲酸还原反应成对氨基苯甲酸。此法收率达95%或更高，纯度也很高。此外，催化剂用量少，而且可以回收，再生的把催化剂可以代替部分新的把催化剂。（4)催化还原法等以砒25:为催化剂，氢化还原对硝基苯甲酸合成对氨基苯甲酸，并研究了不同类型的的催化活性。具有特殊的催化功能，不易中毒，但活性较低，需要较高的温度和压力。

1.4.3.2均相催化氢化法

均相催化又称单相催化，是指催化剂与反应物在某一均匀物相内进行的催化反应。均相催化可在气相!液相或固相下进行，但主要是以液相酸!碱和过渡金属络合物(或盐类)为催化剂的催化反应。均相催化氢化法是在催化剂上引入有机配位体，由于有机配位体的存在，促进了催化剂在有机溶剂中的溶解度，使反应体系成为均相，提高了催化效率。等[，6]报道了采用带有:或络合物作催化剂，氢化还原对硝基苯甲酸制备对氨基苯甲酸。该法具有条件温和!反应速度快等优点，但产率偏低，催化剂的分离回收较困难。

第二章实验部分

2.1实验目的

1.通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2.掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

3.学习以对甲苯胺为原料，经乙酰化、氧化、酸性水解和酯化，制取对氨基苯甲酸乙酯的原理和方法。

2.2 实验原理

苯佐卡因的合成涉及四个反应：

（1） 将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，其目的是在第二步

高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化条件下是稳定的。

对甲基乙酰苯胺的物理和化学性质：为无色针状晶体，溶于乙醇、乙 醚、乙酸乙酯、冰醋酸和热水，微溶于水、苯和粗汽油，相对密度为 1.212,熔点为154℃，沸点为307℃（升华）。 （2）对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过

程中，紫色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液中有氢氧根离子生成故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂，使溶液

碱性不致变得太强而使酰胺基发生水解。反应产物是羧酸盐，经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。 对乙酰氨基苯甲酸的物理和化学性质：为针状结晶，溶于乙醇和热水，

微溶于冷水。熔程为250℃～252℃。与氨基酸经缩合反应用于成环作用，经环合作用合成稠环化合物。

（3）使酰胺水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很

容易进行。

对氨基苯甲酸物理和化学性质：为淡棕黄色晶体，纯品为无色针状晶 体，久置空气或见光易氧化变黄。熔程为186℃～187℃，相对密度 为1.374，是两性物质，可溶于酸、碱中，对酸碱溶液稳定，对强氧 化剂不稳定易溶于沸水、醇、醚、乙酸乙酯和冰醋酸中，稍溶于冷水， 不溶于苯、石油醚中。 （4）用对氨基苯甲酸和乙醇，在浓硫酸的催化下，制备对氨基苯甲酸

乙酯。 反应式如下：

2.3实验材料

2.3.1实验试剂

对硝基苯甲酸（分子式：C7H5NO4 分子量：167.12 含量：≥99.0% 厂家：上海化学试剂采购五联化工厂）

无水乙醇（示性式：CH3CH2OH 相对分子质量：46.07 分析纯 厂家：天津市天力化学试剂有限公司 ）

硫酸（分子式：H2SO4 含量：95%~98% 分析纯 厂家：北京化工厂）

还原铁粉（原子式：Fe 原子量：55.85 厂家：天津市申泰化学试剂有限公司）

氯化铵(分子式：NH4Cl 分子量：53.49 含量：≥99.8% 厂家：天津市天新精细化工开发中心)

无水碳酸钠（Na2CO3 分子量：105.99 含量:99.8% 厂家 ：天津市天新精细化工开发中心 ）

2.3.2 实验仪器

天平（汕头市奥威实业有限公司）、循环水真空泵（型号：SHB —95 郑州杜甫仪器厂）、电动搅拌器（常州国华电器有限公司）

2.4 实验步骤

2.4.1对甲基乙酰苯胺的制备

在100mL圆底烧瓶中，加入10.7g（0.1mol）对甲苯胺、14.4mL（0.25mol）冰醋酸、0.1g锌粉（<=0.1g），搭建装置（图2）作为反应装置，在圆底烧瓶中加入沸石，加热，使反应温度保持在100℃～110℃，当反应温度自动降低时，表示反应结束。取下圆底烧瓶，将其中的药品倒入放有冰水的200mL烧杯中，冷却结晶，搭建抽滤装置进行抽滤，取滤渣即对甲基乙酰苯胺。取1g对甲基乙酰苯胺(其它的放入烘干)放入50mL圆底烧瓶中，再加入10mL2:1的乙醇—水溶液和适量活性炭，搭建回流装置进行重结晶，加热15分钟后趁热抽滤除去活性炭，再冷却结晶，抽滤得成品，用滤纸干燥后，取部分测熔点，并记录数据。将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结晶后的对甲基乙酰苯胺一起称重，记录数据。

2.4.2对乙酰氨基苯甲酸的制备

在500mL烧杯A中加入上述制得的产物对甲基乙酰苯胺、37克七水硫酸镁（产物与七水硫酸镁比例为1:1.5），混合均匀，将混合物在水浴上加热到85℃。同时在500mL烧杯B中加入31g高锰酸钾（产物与高锰酸钾比例为1:1，不可过量）和300mL冷水，充分溶解。在充分搅拌下，将高锰酸钾分批加入到烧杯A中，直至溶液用滤纸检验时无紫环出现。加完后，继续在85℃搅拌15分钟。混合物变成深棕色，趁热用两层滤纸抽滤以除去二氧化锰沉淀，并用少量热水洗涤二氧化锰沉淀。若滤液呈紫色，可加入2～3mL乙醇煮沸直至紫色消失。冷却无色滤液，在滤液中加入20%硫酸酸化至溶液呈酸性，此时应生成白色固体，抽滤，收好产品。

2.4.3对氨基苯甲酸的制备

称量上一步得到的对乙酰氨基苯甲酸，加4mL18%的盐酸（每克干产品用7～8mL18%的盐酸）进行水解。将反应物置于100mL圆底烧瓶中，在圆

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