水系统(3)

表2-11 各国药典注射用水检测指标对比简表 Ch.P2010 EP6.7 USP32 检验项目 酸碱度 pH 5-7 — — 硝酸盐 ≤0.000006% 最大0.2ppm — 亚硝酸盐 ≤0.000002% — — 氨 ≤0.00003% — — 符合规定,不同温度有符合规定,不同温度有符合规定,不同温度有不同的规定值,例如 不同的规定值,例如 不同的规定值,例如 20℃＜1.1μS/cm； 20℃＜1.1μS/cm； 20℃＜1.1μS/cm； 电导率 25℃＜1.3μS/cm； 25℃＜1.3μS/cm； 25℃＜1.3μS/cm； 70℃＜2.5μS/cm； 70℃＜2.5μS/cm； 70℃＜2.5μS/cm； 95℃＜2.9μS/cm； 95℃＜2.9μS/cm； 95℃＜2.9μS/cm； 总有机碳 ＜0.50mg/L ＜0.50mg/L ＜0.50mg/L 易氧化物 — — — 1mg/100ml 不挥发物 — — 重金属 ＜0.00001% 最大0.1ppm — 细菌内毒素 ＜0.25EU/ml ＜0.25EU/ml ＜0.25EU/ml 微生物限度 10个/100ml 10个/100ml 10个/100ml 对于水质的化验指标，从美国药典看，早在20世纪90年代就开始使用电导率指标代替几种盐类的化学测试、使用TOC代替易氧化物的检测，此两种指标均可以实现在线检测，可以提高生产效率和减少人为因素、环境因素的干扰，欧盟药典虽不与美国药典完全一样，但化学测试项目也在逐渐减少，因此采用TOC、电导率这样的可在线检测的技术应当是发展的趋势，我国药典2010版关于制药用水的质量标准和检测方法与国际组织药典趋于一致。

2.1.4制药用水的选择

选择适当品质的水用于制药用途是制药企业的责任。

首先要根据药品质量的工艺要求选择制药用水的品质要求；同时要满足本国的有关药品法律法规的要求和目标市场地区相关法律法规的要求。

《中国药典》关于制药用水的用途有明确说明。与2005版相比，用途也有变化，如规定眼用制剂需用注射用水作为溶剂或稀释剂及容器的精洗。

在《美国药典》制药用水用途有专门的论述，并有一个图可供参考USP32 1231Fig.2.Selection of water for pharmaceutical purposes（图2-1）。

图2-1 制药用途水的选择（USP 32）

﹡饮用水是符合美国环保署、或欧盟、或日本饮用水标准，或WHO饮用水指南的水

﹡﹡如所用工艺中无后续的灭菌步骤，无菌原料药制剂用水必须达到无菌要求 ﹡﹡﹡当某些USP试验或含量测试不宜采用纯化水时，参见USP（R31）相关内容

EMEA有一个指南“Guideline on Water for Pharmaceutical Use EMEA”（关于药用水的指导原则），可供参考。

从保证药品本身质量的角度，ISPE工业指南第四卷的制药用水决策树可供参考，图2-2为其大略示意图。

图2-2 ISPE制药工艺用水质量决策树

注:(1)根据测试规程确定，某些分析方法需要用USP药典水。质量应满足分析方法的要求。 (2)进行cGMP和非cGMP操作的实验室应当遵循cGMP方式。 (3)非药典用水有可能比药典用水经过更高级别的纯化。内毒素和微生物物质取决于产品的工艺和质量标准。非药典用水在微生物水平方面最低限度必须达到或相当于EU或日本标准饮用水要求。 (4)最终冲洗水的品质取决于产品类型以及后续工艺步骤。在产品接触表面随后会被消毒的地方，用适宜的非药典用水进行最终冲洗即可接受。此类操作需对后续的消毒步骤应用更加严格的确认标准。 (5)此处产品经下游纯化。 (6)无菌非经肠道的API最后纯化步骤所用的水应当采用更加严格的内毒素要求（如WFI品质）。

注：需要特别注意的是《中国药典》对无菌制剂均要求采用注射用水，如滴眼剂等。

2.1.5英国对灭菌用纯蒸汽品质的要求 我国尚未建立纯蒸汽的质量标准，以下内容为英国对纯蒸汽的质量标准。

HTM 2010 Sterilization

HTM 2031 Clean steam for sterilization

对灭菌用清洁蒸汽的要求 原文位于HTM 2031 3.10：

a.the volume of non-condensable gases should not exceed 3.5ml for every 100ml of displaced water when measured by the method given in HTM2010；Part 3(this is not equivalent to a fraction of 3.5% by volume of the steam.as incorrectly implied in EN 285 and elsewhere);

不凝气体不超过3.5ml/100ml。

b.the superheat measured on expansion of the steam to atmospheric pressure should not exceed 25℃ when measured by the method given in HTM2010：Part3； 过热度不超过25℃。 c.the dryness value should be not less than 0.9(or,if only metal loads are to be processed,not less than 0.95) when measured by the method given in HTM2010：Part3. 干燥度不低于0.9。

2.1.6制药工艺用蒸汽的选择 蒸汽在制药领域主要应用于能量传递、加湿和工艺流程或消毒灭菌等方

面。

蒸汽通常包括：工业蒸汽和纯蒸汽。其中工业蒸汽主要用于厂房、水系统和工艺过程中能量的传递及作为热动力。 工业蒸汽可用于灭菌柜的夹套；也可用于某些热交换器加热过程；经过适当过滤的工业蒸汽也可用于已灌封液体产品的最终灭菌。 纯蒸汽也称高质量蒸汽、清洁蒸汽等，其冷凝水应符合对注射用水的要求。另外，整个系统的正确运行也是至关重要的，如合理的设计、安装、蒸汽分配系统中空气排放、冷凝水的排放等。与注射剂产品直接接触的过滤器、灌装机的部件，如软管、灌装头及中间药液样品取样容器的灭菌，应使用纯蒸汽。但工作服、口罩等于注射剂产品不接触的装载物品，则可用工业蒸汽灭菌。有时，为了简化操作，这类物品可能都采用脉动真空灭菌器，以纯蒸汽灭菌。 图2-3来源于ISPE的制药用水和蒸汽指南，详见其中的说明。

2.2GMP对制药用水系统的要求 【法规要求】

2.2.1中国GMP对制药用水系统的要求

药品生产质量管理规范（2010年修订） 第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落先维的疏水性除菌过滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录

第五十条 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。

2.2.2国外GMP对制药用水系统的要求 欧盟GMP对制药用水系统没有专门的章节提出要求，在设备一段的描述可

以认为涵盖了对制药用水系统的要求。另外它的无菌制药附录对制药用水系统有一条要求。在其附录中有一处是直接的要求。 35.Water treatment plants and distribution systems should be designed, constructed and maintained so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. They should not be operated beyond their designed capacity. Water for injections should be produced, stored and distributed in a mannner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70℃.（35.水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物的生长，例如，在70℃以上保持循环。） 美国eGMP对制药用水系统的明确要求也不多，通常认为GMP中关于设备的部分都是与制药用水系统有关的要求。除此之外，美国FDA在1993年发布的制药高纯水检查指南通常被认为是正式的要求、需要说明的是：因为1993年的指南一直未更新，实际上它是一个最基本要求，FDA的检查实际已经超过了该指南的要求。

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