第七章 细胞信号转导异常与疾病-卢建(4)

导致细胞增殖。如已在多种人的肿瘤细胞，如前列腺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌中发现有编码表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达。EGFR既是表皮生长因子（EGF）的受体，也是TGF?的受体。EGFR增多使肿瘤细胞对TGF?和EGF的反应性增强，促增殖效应更为明显。还有报道神经胶质细胞瘤中神经生长因子受体（NGFR）明显增多，人多发性骨髓瘤细胞及成人T细胞白血病(ATL)细胞膜上的IL-2受体及IL-6受体表达异常增高，且增高值与病情的严重程度呈正相关。 此外，已在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤组织中证实有血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 受体、FGF受体以及PDGF受体的高表达。这些生长因子受体能介导相应生长因子促进血管生成的作用，在肿瘤的进展过程中也起着重要作用。

（2） 突变使受体组成型激活 已在多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活突变。如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中发现一种缺失了 N端配体结合区的头部截短的EGFR，这种受体处于配体非依赖性的持续激活状态，能持续刺激细胞的增殖和转化。

3． 细胞内信号转导蛋白的改变 已发现肿瘤中有多种促进增殖的细胞内的信号转导蛋白改变，在人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白Ras的激活型突变。Ras由单亚基组成，与GTP结合（RasGTP）是其活性形式，而RasGDP是其非活性形式。生长因子与其受体结合后，能通过接头蛋白(adapter, 如GRB2, Shc)与作为鸟苷酸交换因子（GEF）的SOS形成复合物，SOS促使Ras与GDP解离，而结合GTP，激活的RasGTP进一步激活Raf－MEK－MAPK/ERK信号转导通路（图7－5），促进细胞增殖。之后Ras通过其内在GTP酶分解GTP，转变为RasGDP，从而终止活性。在肿瘤中最常发现的Ras突变是第12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺为其他氨基酸残基所取代。导致Ras自身GTP酶活性下降，使RasGTP不能转变成RasGDP而始终处于GTP结合的活性态，造成Ras－Raf－MEK－ERK通路的过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。此外，已在一些肿瘤细胞中发现src癌基因的表达增加，src的产物是一种细胞内的酪氨酸蛋白激酶（PTK），可催化下游信号转导蛋白的酪氨酸残基磷酸化，如磷酸化作为Ras正调控因子的鸟苷酸交换因子(GEF)，使Ras转为与GTP结合的激活的形式，RasGTP通过激活Ras－Raf－MEK－ERK通路，促进

16

细胞异常增殖和肿瘤的发生。

图7-5 酪氨酸蛋白激酶型受体激活Ras-ERK信号转导通路示意图

(二） 抑制细胞增殖的信号转导过弱

细胞癌变过程不仅可由促进细胞增殖的信号转导通路过强所致，还可能由生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后的信号转导通路异常，使细胞的生长负调控机制减弱或丧失。转化生长因子β（transforming growth factorβ, TGFβ）对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用，TGFβ受体（T?R）是具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性的受体，受体与配体结合后，能磷酸化下游的Smad蛋白家族，后者以二聚体的形式转入核内，调节靶基因的转录（图7－1），通过抑制细胞周期素依赖性激酶4（CDK4）的表达，诱导p21wafl、p27kip1和P15ink4b等CDK抑制因子的产生，将细胞阻滞于G1期。

已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有TGFβⅡ型受体（T?RⅡ）的突变，并在多种肿瘤中证实有Smad4的失活、突变或缺失。受体和Smad的突变可使TGF?的信号转导障碍，使细胞逃脱TGF?的增殖负调控从而发生肿瘤。此外，还表明TGF?可通过促进细胞外基质的生成和刺激肿瘤组织血管的增生，促进肿瘤的发生和发展。

三、心肌肥厚和心衰

当高血压和瓣膜病时，心肌细胞受到的机械和化学刺激增多。机械刺激主要表现为心肌负荷过重时，心肌细胞受到的牵拉刺激增多；这种牵拉刺激以及由于心泵功能损害，心输出量减少又可以导致神经-内分泌和体液系统激活，使得化学刺激/信号，如儿茶酚胺、血管紧张素II、醛固酮、加压素、内皮素以及心肌细胞内一些细胞因子和生长因子等发放增多。它们能通过各自的受体激活相应的信号转导通路，导致心收缩力增强，回心血流增多。牵拉刺激以及化学信号的长时间作用还与心肌肥厚和心肌重构的发生密切相关。此外，上述机械的和化学信号的过度增多或者长时间作用对机体也有有害的作用，表现在可以减弱心肌收缩力，导致心肌细胞的凋亡，从而参与心衰的发生和发展。

17

（一）参与心肌肥厚发生的信号转导通路

导致心肌肥厚发生的既有上述的化学信号(激素、生长因子等)，又有机械信号，它们通过引发心肌细胞内复杂的信号转导通路，激活转录因子，导致基因表达的改变，诱导心肌细胞 RNA和蛋白质的合成，并最终导致心肌肥大和心室重构的发生。下面举例说明激活的一些信号转导通路。

1．激活PLC-PKC通路 去甲肾上腺素、血管紧张素II以及在心血管疾病中体内增多的神经体液因子和生长因子/细胞因子等可以激活磷脂酶C（PLC），产生脂质双信使DAG和IP3。DAG可激活蛋白激酶C (PKC)。此外，牵拉刺激也激活PKC。如将自发性高血压大鼠(SHR)腹主动脉缩窄8小时后，心肌的PKC 活性及IP3明显增高。将心肌细胞培养在硅胶膜上，牵拉膜使心肌细胞伸展，早期即出现磷脂酶C（PLC）的活性增高和PKC的激活。激活的PKC可通过多种机制促进基因表达，刺激细胞的增殖，故在高血压心肌肥厚的形成中发挥重要作用。

2．激活cAMP? PKA通路 去甲肾上腺素等配体与G蛋白耦联受体结合后，可以通过刺激型G蛋白（Gs），激活腺苷酸环化酶(AC)，并引发cAMP? PKA通路。蛋白激酶A（PKA）能使多种蛋白磷酸化，并调节其功能。

3．激活MAPK家族的信号通路 生长因子、肾上腺素和血管紧张素等化学信号以及牵拉刺激等力学信号还能激活MAPK家族的ERK、 JNK和p38。激活的MAPK家族成员能转入核中，通过使转录因子磷酸化调节基因表达，促进心肌细胞的增殖，参与心肌肥大的形成。

4．其他一些信号转导通路 牵拉刺激和化学信号（如心肌组织中生长因子和细胞因子等）还能激活心肌细胞中PI-3K－AKT通路和JAK－STAT通路（图7－1），促进心肌细胞的增殖和基质成分(如胶原纤维)的增多和沉积。此外牵拉刺激和多种化学信号不仅能改变心肌细胞离子通道的开放状态，使细胞内Na+、Ca2+ 等阳离子浓度增高，心肌细胞上的钙受体密度升高，其增加幅度与心肌细胞的肥厚程度呈正相关；

心肌肥大能增加心肌的收缩力，有代偿作用。但如心肌过度肥大，可使心肌组织发生不同程度的缺血缺氧，能量生成障碍；而心肌基质成分（如胶原纤维）的增多和沉积则可造成心室重构，降低心肌的收缩性和顺应性。

（二） 信号转导在心力衰竭发生中的作用

18

由于持续的心肌负荷过重、心肌梗死、感染、瓣膜疾病等使心肌收缩性降低，导致组织长期灌注不足，会造成循环中诸如去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等神经激素大量分泌及心肌TNF-α等促炎细胞因子的过度表达，这些长期过度增加的体液因素所导致的信号转导改变可以导致以下结果：

1．β-肾上腺素信号转导缺陷继发性异常 儿茶酚胺对心脏有正性肌力作用，因此心输出量减少可致交感神经兴奋，血中去甲肾上腺素浓度增高，这种增高可增加心肌收缩力，具有代偿意义。但如长期过度增高，可使β-受体下调以及受体与G蛋白解偶联，形成信号转导缺陷，造成去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱，可促进心衰的发展。

2． 诱发促心肌细胞凋亡的信号转导 由于心肌是不分裂的细胞，故心肌细胞凋亡在心衰的发生发展中起重要作用。已证明心力衰竭发生时不但有心肌细胞功能异常，而且还有心肌细胞数量的减少。能导致心肌细胞凋亡的因素有过度增多的体液因素，如去甲肾上腺素、血管紧张素以及衰竭心脏表达增多的TNF-?等。近年来的研究还发现β-肾上腺素受体（β-AR）不同亚型介导的信号转导通路的最终效应是不同的。当去甲肾上腺素作用于心脏时，β1-AR通路在心肌细胞有促进细胞凋亡的作用，而β2-AR通路在心肌细胞中的作用则相反，是对抗细胞凋亡的。TNF-?与心肌细胞的TNF-?受体1（TNFR-1）结合后，可激活作为细胞凋亡执行器的caspase酶家族，从而引发凋亡。此外在感染和缺血再灌注损伤时，大量生成的活性氧也能导致细胞凋亡。

20多年来细胞信号转导系统的研究取得了很多激动人心的进展，这些进展不仅进一步阐明了细胞生长、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制，揭示了信号转导异常与疾病的关联，还为新疗法和新一代药物的设计提供了新思路和作用的新靶点。以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。迄今为止，已研制了多种受体的激动剂和拮抗剂、离子通道的阻滞剂、以及蛋白激酶，如PTK、PKC、PKA、p38MAPK的抑制剂等。它们中有些在临床应用时已取得明确的疗效，有些也已显示出一定的应用前景。

(卢建)

19

主要参考文献

1. 卢建. 细胞信号转导异常与疾病．见：金惠铭主编．病理生理学（第6版）．北京：

人民卫生出版社 2004, 101-115

2. Bradshaw RA and Dennis EA （Editors –in –Chief ） Handbook of cell signaling. Volun 1，2，3. Academic Press。 2004

3. 金惠铭、卢建、殷莲华主编. 细胞分子病理生理学. 郑州：郑州大学出版社. 2002， 44～55，64～85，110～126， 417～430

4. 4 Chow CJ, et al. Toll-like receptor-4 mediates lipopolysaccharide-induced signal transduction. J Biol Chem , 1999, 274(16):10689~10692

20

百度搜索“77cn”或“免费范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，免费范文网，提供经典小说综合文库第七章 细胞信号转导异常与疾病-卢建(4)在线全文阅读。