第七章 细胞信号转导异常与疾病-卢建(2)

跨膜流动转导信号。

（二）核受体介导的信号转导通路和效应

核受体nuclear receptor)本质上为一类配体依赖的转录调节因子，它们均为单亚基，具有N端区(A/B区)、居中高度保守的DNA结合区(C区)和C端的激素结合区(E区)。其配体为脂溶性分子，包括甾体激素、甲状腺激素、维甲酸、1，25(OH)2D3等。核受体与配体结合后被激活，以同源或异源二聚体的形式与靶基因中的激素反应元件(hormone response elements, HREs)结合，之后募集共激活因子，一些共激活因子具有组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, HAT)活性，能使组蛋白乙酰化，导致染色质结构的打开及DNA模板的裸露，使转录因子容易与DNA结合形成转录起始复合物，从而促进转录。一些核受体，如糖皮质激素受体(GR)等还能通过与负性HRE（nHRE）结合，或通过与其他转录因子，如AP-1或NF-κB的交互抑制或拮抗作用抑制靶基因的表达，从而发挥免疫抑制和抗炎作用。

二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式

（一）通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性

多种信号转导通路中被激活的蛋白激酶（如PKA、PKB、PKC、MAPK等）和磷酸酶能通过对各种效应蛋白(如酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白、转录因子等)进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致诸如神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等生物效应。磷酸化修饰还可以导致转录因子活化，如促进原存在于胞浆的转录因子STAT，NF-?B核转位，增强核内转录因子AP-1、P53等与DNA的结合能力，或者提高转录因子的转录活性，进而调节基因表达。以激活的PKA为例：PKA能使心肌细胞膜上的L型Ca2+通道磷酸化，促进心肌钙转运，提高心肌收缩力；通过磷酸化而激活糖原磷酸化酶激酶，促进糖原分解；进入核内的PKA还能磷酸化作为转录因子的cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB），促进该蛋白与靶基因中的cAMP 反应元件（CRE）结合，激活靶基因转录。

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磷酸化在细胞的信号转导过程中也发挥重要作用。典型例子是促分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族的酶是通过磷酸化的级联反应被激活的。该家族的酶包括细胞外信号调节的蛋白激酶(extracellular-signal regulated kinase, ERK)、 c-jun N端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK) /应激激活的蛋白激酶(stress activated protein kinase，SAPK)和 p38MAPK。它们的激活都通过磷酸化的三级酶促级联反应(MAPKKK? MAPKK ? MAPK)。能激活ERK的有分裂原（如生长因子等），而激活JNK/SAPK和p38MAPK的主要是多种应激原和促炎细胞因子等（图7－2）。因此可以说，蛋白质的可逆磷酸化构成了不同胞外信号所启动的信号转导过程的共同通路，是细胞代谢、生长、发育、凋亡、癌变的调控中心。

（二）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应

如上所述，信号转导通路可通过可逆磷酸化修饰快速调节转录因子的活性，这些转录因子调节表达的基因产物中有一些也是转录因子，它们可进一步调节基因表达。而核受体本身就是配体依赖性的转录调节因子，它们与配体结合后能直接进入核内调节靶基因表达。

此外，信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。受调节的产物使细胞发生分裂、分化、细胞结构和功能的变化和应激反应等。

图7－2 激活MAPK家族成员的信号转导通路

以上举例说明了细胞信号系统的组成以及信号转导的一般模式。由上述可知，特定的信号转导通路由特定的受体和信号转导蛋白组成，这是构成信号转导通路特异性的基础。但不同的信号通路间不是相互独立的，而是存在相互联系和作用（cross-talk），形成高度有序的复杂的信号网络。一种刺激往往可同时激活细胞内的数条信号转导通路，它们相互调节、相互协同或制约，如Ca2+可以激活PKC信号通路，激活的PKC又可以激活ERK上游的Raf, 从而激活ERK信号通路，这是信号通路之间协同的例子。而细胞应激常可同时启动激活NF-?B的信号转导通路和激活caspases通路，前者产生细胞保护，后者导致细胞凋亡，这是相互拮抗的例子。此外，某些膜受体介导的信号转导通路和核受体信号通路之间也存在交互通话。因此，细胞的最终命运是多条信号转导通路间综合作用的结果。

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第二节 信号转导异常发生的环节和机制

由于从信号的发放、接受、信号在细胞内的传递直至作用靶蛋白出现效应是一整个过程，因此无论是信号、受体或受体后信号通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终的效应，进而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。已证明理化和生物学因素、以及遗传因素等都可以导致信号转导的异常。某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性等方面起重要作用。

一、 细胞外信号发放异常

（一）体内神经和体液因子发放的异常增多或减少

体内某种配体产生减少或配体的拮抗因素过多，不能充分激活相应的信号转导通路，可影响细胞的功能。如胰岛素分泌不足或体内产生抗胰岛素抗体会导致导致糖尿病。而生长激素过少可致侏儒症。

配体产生过多使受体和信号通路过度激活也能导致细胞功能和代谢的紊乱。如甲状腺素分泌过多可导致甲亢。另一个例子是脑内兴奋性神经递质谷氨酸/天冬氨酸释放增多造成神经兴奋性毒性作用。当脑缺血、缺氧或创伤时谷氨酸释放增加，重摄取减少，因而造成谷氨酸在脑内大量聚集。如有人观察到兔全脑缺血30分钟，谷氨酸可增高160倍，其结果导致谷氨酸/天冬氨酸受体（NMDA受体）的过度激活。NMDA受体对钙Ca2+具有高通透性， 受体过度激活使Ca2+大量内流，细胞内增多的Ca2+可激活脂酶和蛋白酶等，导致细胞死亡。由谷氨酸增多对神经系统产生的兴奋性毒性作用在脑的缺血性损伤，癫痫形成以及神经退行性变等多种病理生理过程中发挥重要作用。

除了某一种信号发放异常外，在一些病理情况下（如缺血、缺氧、炎症、创伤等）体内可出现多种神经内分泌的改变，并进而造成细胞信号转导的改变。如已知心脏正常的功能离不开神经-内分泌系统的调控，当心脏泵血功能损害，心输出量不能满足组织代谢需要时，可激活神经-内分泌、体液系统，使交感神经兴奋、肾素-血管紧张素系统激活，导致儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、醛固酮，内皮素、血管升压素以及一些多肽生长因子和细胞因子等分泌增多。它们能通过各自的受体激活相应的信号转导通路，导致心收缩力增强，回心血流增多等效应，在维持心泵功能和维持血液动力学的稳态及重要脏器的灌流方面发挥重要作用。

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但这些神经-体液因子对细胞信号转导通路的过度激活也会产生有害作用，如导致心脏的收缩或舒张功能降低，甚至对心肌细胞还有毒性作用，可诱导心肌细胞凋亡，从而促进心力衰竭的发生和发展（详细见第三节）。

配体产生异常不仅可直接导致信号转导障碍，还能继发性地导致受体或受体后信号转导通路中蛋白数量或功能的变化，结果导致细胞对配体的反应性过度增高或者降低，使得细胞的代谢或者功能异常。

（二）病理性或者损伤性信号

一些信号对细胞具有损伤作用，它们又被称为应激原，可导致细胞应激反应。这些信号包括：

1．病原体及其产物的刺激；某些病原体及其产物感染人体后，可通过宿主细胞表面的病原体受体或相关的膜表面分子激活细胞内的信号转导通路，在病原体感染引起的免疫和炎症反应中其重要作用。如已证实Toll样受体 (Toll like receptor，TLR) 是一类病原体识别相关的受体，在哺乳动物细胞中已鉴定了至少10个同源物。多种病原体及其产物感染人体后，可通过该受体家族成员激活细胞内的信号转导通路，在病原体感染引起的免疫和炎症反应中其重要作用。目前了解较多的是脂多糖（LPS）通过其受体启动激活炎细胞的信号转导通路。LPS的的受体是TLR4、CD14和MD-2组成的复合物。LPS与单核巨噬细胞和中性粒细胞等细胞表面的受体结合后，通过与TLR4胞内区的连接蛋白（如MyD88），激活IL-1受体连接的蛋白激酶（IL-1 receptor associated kinase, IRAK）, 启动炎细胞内的多条信号转导通路，包括：

（1）激活转录因子NF-?B NF-?B是参与免疫与炎症反应的重要的转录因子。静息时NF-?B的二聚体与其抑制性蛋白I?B结合，以无活性的形式存在于胞浆中。LPS、促炎细胞因子（IL－1，TNF?等）等能通过各自的受体激活I?B激酶(IKK或I?K)，后者可使I?B磷酸化，导致I?B与NF-?B解离并被降解, NF-?B得以进入核内调节多种基因，包括多种细胞因子(IL-2、 6、8, TNF?、GM-CSF, IFN-?等)、趋化因子、某些粘附分子以及诱导性NO合酶等的表达，参与炎症反应（图7-3）。

（2）激活多种磷脂酶信号转导通路，如PLC－PKC信号通路、钙信号通路。还能激活磷脂酶A2(PLA2)，产生花生四烯酸及其衍生物脂质炎症介质。

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（3）激活MAPK家族成员 LPS和促炎细胞因子与受体结合后，还能激活MAPK家族的JNK和P38MAPK，它们又可磷酸化并激活一系列转录因子，进一步调节能对LPS反应的细胞因子的表达。

总之，LPS能通过激活多条细胞内的信号转导通路，激活巨噬细胞等，启动炎症反应。激活的炎细胞能释放促炎细胞因子（如IL-1? 和 TNF-?等）、趋化因子、脂质炎症介质和活性氧等，它们与与炎症反应细胞膜上各自的受体结合后，可导致炎细胞的进一步激活和炎症反应的扩大，引起炎症级联反应(inflammatory cascade)。

图7- 3 LPS受体、IL-1R1以及TNFR1 激活NF-?B的信号转导通路 IL-1RAcP ：IL-1R辅助蛋白 ； IRAK ：IL-1R连接蛋白激酶；RIP：受体相互作用蛋白；

TRAF2，TRAF6，MyD88：均为接头蛋白； NIK： NF-?B诱导激酶

2. 导致细胞损伤的理化刺激 如紫外线、离子射线、过多的活性氧以及化学致畸和致癌物等可以损伤DNA；一些DNA非损伤性的刺激，如切应力、创伤、营养剥夺、渗透压改变和缺氧等也能损伤细胞。细胞能通过不同方式识别或感受上述刺激信号，诱发细胞内信号转导，如已证实多种应激原能激活MAPK家族信号转导通路中的JNK和p38MAPK通路（图7－2），并导致基因表达改变和特定蛋白质数量或功能改变，对细胞产生特异或非特异性保护作用。但如果应激原作用过强或作用时间过长时，可损伤细胞，诱导细胞凋亡或造成细胞坏死。

二、受体或受体后信号转导异常

受体异常是最早发现的信号转导蛋白异常。上世纪70年代初Brown和Goldstein首先报道低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷，可以使细胞对外源性的胆固醇摄取障碍，结果可致家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia， FH)。二人因在受体病理学研究方面开创性的工作，而双双荣获1985年诺贝尔医学奖。自此随着研究的进展，越来越多的受体和受体后信号转导蛋白异常与疾病的关系得到阐明。

（一）受体异常

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