第七章 细胞信号转导异常与疾病-卢建(3)

受体的异常可由编码受体的基因突变、免疫学因素和继发性改变所致。基因突变可使受体数量改变或功能（如受体与配体结合功能、受体激酶的活性、核受体的转录调节功能等）异常，后者又分为失活性突变和激活性突变。还有一种情况是受体本身没有异常，但受体功能所需的相关因子或辅助因子缺陷，也可导致受体功能异常。基因突变发生在生殖细胞可导致遗传性受体病，而发生在体细胞的突变与肿瘤的发生发展有关。 1.遗传性受体病

(1) 受体缺陷导致的疾病 受体数量减少或功能丧失可导致靶细胞对相关配体不敏感。在临床上了解最多的是激素抵抗征。这类疾病的特点是患者体内的相应激素水平并无明显降低，但由于细胞受体缺陷，使患者表现出该激素减少的症状和体征。如已证明中枢性尿崩症病因是由于抗利尿激素（ADH）分泌减少，而家族型肾性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus，NDI)患者血中ADH水平正常或高于正常，患者发生尿崩症是由于其肾远曲小管和集合管上皮细胞对ADH的反应性降低所致。已发现部分肾性尿崩症患者肾小管上皮细胞膜上的2型ADH受体（V2R）减少或者有功能缺陷，使得抗利尿激素不能通过受体发挥作用。此外，属于这类疾病还有雄激素抵抗征/雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome, AIS）。雄激素具有促进男性性分化发育的作用，这些作用通过雄激素受体（AR）介导。当AR减少或者因基因突变等原因导致其功能低下时，患者可出现不同程度的性分化发育障碍，表现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。

(2)受体过度激活导致的疾病 由于某些受体蛋白的过度表达，或受体功能获得性突变，即基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态，又称组成型激活（constitutive activation）状态，或者受体的抑制性成分缺陷，都能使细胞内特定信号转导通路过度激活。最典型的例子是促甲状腺激素受体（TSHR）激活型突变导致的甲状腺机能亢进。TSHR存在于甲状腺滤泡上皮的细胞膜上，属G蛋白偶联受体。与TSH结合后，能激活Gs－AC－cAMP－PKA通路、 Gq－PLC－DAG－PKC通路及ERK通路等，导致甲状腺素分泌和促进甲状腺增殖效应。已证实TSHR具有失活性突变和功能获得性突变，前者使甲状腺细胞对TSH不敏感，造成TSH抵抗征，患者表现为甲状腺机能减退，而后者导致甲状腺机能亢进。如已在Plummer病、常染色体显性遗传的甲状腺机能亢进、先天性甲状

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腺机能亢进症患者的甲状腺细胞上发现TSHR的激活型突变，导致细胞内cAMP增高，甲状腺激素分泌过高而使患者出现甲亢症状。

2．自身免疫性受体病 自身免疫性受体病是体内产生了针对自身受体的抗体所致。抗受体抗体的产生机制至今尚未阐明。现认为与遗传和环境因素共同作用有关。如由于基因突变导致受体一级结构改变使受体具有抗原性，或受体原来隐蔽的抗原决定簇暴露，或某一受体蛋白与外来抗原（如感染的病原体）有共同的抗原决定簇，使细胞在对外来抗原产生抗体和致敏淋巴细胞的同时，也对相应受体产生交叉免疫反应。此外，由于遗传因素和环境因素导致机体免疫功能紊乱时，将自我当成非我，都有可能导致抗自身受体抗体的产生。

抗受体抗体分为阻断型和刺激型。前者与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。后者可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如已证明自身免疫性甲状腺病分为Graves病(又称Basedow病或毒性甲状腺肿)和桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)两种。前者表现为甲状腺功能亢进，后者表现为甲状腺功能低下。这类患者体内至少有3种抗体：①甲状腺刺激型抗体（TSAb）或甲状腺刺激型免疫球蛋白（TSI），该抗体能模拟TSH的作用，结果使甲状腺素持续升高引起甲亢；②甲状腺抑制型抗体；与TSHR结合后可阻断 TSH与受体结合，并抑制甲状腺的功能；③促甲状腺生长免疫球蛋白（TGI），主要刺激甲状腺腺体的生长，与患者的甲状腺肿发生有关。 Graves病患者甲亢的发生与体内存在TSAb有关；伴有甲状腺肿大时，可同时存在TGI；而桥本病患者体内则以抑制型抗体为主。

此外，在重症肌无力患者体内发现有抗N型乙酰胆碱受体(nAChR)的抗体，该抗体能阻断运动终板上的nAChR与乙酰胆碱结合，导致肌肉收缩障碍。

3．继发性受体异常 当体内配体浓度发生明显而持续变化时，可以改变自身受体或其他受体的数量和亲和力。使受体数量减少的，称向下调节（down regulation），反之则称为向上调节（up regulation）。这种配体对受体的自身调节（autoregulation）具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。已知多种与配体结合的膜受体会被细胞内化（internalization）或内吞。如肾上腺素?2受体与配体结合后， 细胞内激活的蛋白激酶A（PKA）和G蛋白偶联受体激酶(G-protein-coupled receptor kinases, GRK)能依次磷酸化该受体，结果使受体与G蛋白解偶联，并与

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抑制蛋白(arrestin )结合，促进受体被内吞。内吞后部分受体被降解，剩余的受体通过再循环重新回到细胞膜被利用(图7-4)。在高浓度激动剂长时间作用下，由于膜受体内化降解增多可导致其数量减少，使靶组织细胞对激动剂的敏感性降低。

图7-4 ?2肾上腺素受体的磷酸化、内吞和再循环 (引自Lefkowitz RJ，J Biol Chem, 1998，略修改)

6版图7－3

靶细胞对配体反应性的改变会影响细胞的代谢和功能，并可导致疾病的发生或促进疾病的发展。已有实验表明心衰时血中去甲肾上腺素浓度过高可使β受体下调以及受体与G蛋白解偶联，使细胞内cAMP生成减少，导致去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱，从而促进心衰的发展。 受体调节性变化还与机体对药物的敏感性有关。长时间使用某些药物可致相应受体下调，使组织细胞对药物不敏感。如给哮喘患者长时间用异丙肾上腺素。可使支气管平滑肌上的?受体减少或与G蛋白解偶联，造成支气管平滑肌对药物的反应性降低。

（二）受体后的信号转导通路成分异常

受体后的信号转导通路成分异常可以由基因突变所致，主要见于遗传病或者肿瘤（详见第三节）。也可以由于配体异常或者病理性刺激所致，如霍乱弧菌分泌的霍乱肠毒素能选择性催化小肠粘膜上皮细胞中的Gsα亚基精氨酸

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核糖基

化，导致Gsα的GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆性激活状态，持续刺激腺苷酸环化酶(AC)，大量生成cAMP，并激活PKA，后者通过使蛋白质磷酸化，促进肠细胞对Cl-、 K+的分泌，使水分不断进入肠腔，引起严重的腹泻和脱水，患者可因循环衰竭而死亡。

第三节 与信号转导异常有关的疾病举例

受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。细胞信号转导异常可以局限于单个信号或信号转导成分，如上述的遗传性疾病和自身免疫性疾病，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，使细胞增殖、分化、

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凋亡、代谢或功能调控失常，并导致疾病。已有较多研究表明肿瘤、炎症和心血管病等通常具有多环节的复杂的信号转导的改变和异常。

一、胰岛素抵抗性糖尿病

由于受体数量减少、亲和力降低、受体阻断型抗体的作用、受体功能缺陷及受体后信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等），可使特定信号转导过程减弱或中断，造成靶细胞对该信号的敏感性降低或丧失，进而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。如上述的肾性尿崩症和雄激素抵抗征。糖尿病分为I型和II型， I型主要是胰岛素水平降低所致。II型的发病率明显高于I型，主要表现为靶细胞对胰岛素的不敏感或者抵抗，故又称为胰岛素抵抗性糖尿病。目前该病发病的原因还不清楚，胰岛素受体、受体后的信号转导通路和其效应蛋白的改变是当前该病研究中关注的热点。

胰岛素受体(insulin receptor, IR)为酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受体（图7－2）。胰岛素与IR结合导致受体的PTK激活，该酶通过胰岛素受体底物（IRS）激活PI-3K及Ras－Raf－MEK－ERK等多条信号转导通路：①促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)转位到膜上，从而增加外周组织摄取葡萄糖的能力；②使无活性的糖原合酶转为激活的形式，增加糖原的合成；③使基因表达增强，蛋白质合成增加、促进细胞的增殖等。

1. 遗传性胰岛素抵抗性糖尿病 遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病包括Leprechaunism综合征、Rabson-Mendenhall 综合征和A型胰岛素抵抗症。患者一般有家族史，除有严重高血糖和高胰岛素血症外，多数患者还伴有黑色棘皮及多毛症，面容丑陋。迄今全世界已报道了发生在该病患者中约50多种胰岛素受体的基因突变，突变呈明显的异质性，以点突变为主，分布于受体的胞外区和PTK区。突变可导致受体合成障碍、受体往细胞膜运输受阻、受体与胰岛素亲和力下降、PTK活性降低及受体降解加快等，使得靶细胞对胰岛素反应丧失。 2. 自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病 患者多为女性，亦有黑皮及多毛症，除糖尿病外，还合并其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等。患者血中可测到抗胰岛素受体的抗体，以阻断型为主，与受体结合后可阻断胰岛素与受体的结合及效应。

3. 继发性胰岛素抵抗 已证明体内胰岛素水平持续性增高可以下调IR，导致靶细胞对胰岛素的反应性下降。如发现部分肥胖者有高胰岛素血症及糖耐量的

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异常，并伴细胞表面的IR减少。其原因是肥胖患者通常摄入过多，使餐后血糖浓度明显增高，进而引起血中胰岛素浓度升高，长时间增高的胰岛素可通过下调作用使IR减少，导致靶细胞对胰岛素的敏感性降低，从而出现糖尿病的症状。节制饮食可阻断这一恶性循环，使胰岛素及受体水平趋向正常。除肥胖外，高血糖和运动不足等也可引起胰岛素抵抗性糖尿病。有报道高葡萄糖的毒性作用可使IR的PTK活性降低，但其机制尚不清楚。

除了受体的异常外，已证明在严重的创伤、应激、感染时，大量产生的应激激素（如糖皮质激素）和细胞因子（如TNF-α）等可通过干扰胰岛素受体后的信号转导途径及细胞内的代谢，导致组织细胞对胰岛素的抵抗并造成糖代谢的紊乱。

二、肿瘤

恶性肿瘤的特征是高增殖、低分化，并具有转移能力。多种致瘤因素，如病毒感染可以导致基因突变，使得原癌基因激活或者抑癌基因失活。而它们的产物中有相当部分是生长因子、受体，或者细胞内的信号转导蛋白，因此肿瘤的信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，使细胞出现增殖失控、分化受阻和/或凋亡障碍。而晚期则是控制细胞粘附和运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞获得了转移性。这里只讨论导致肿瘤细胞过度增殖的信号转导。 （一）促细胞增殖的信号转导过强

1．生长因子产生增多 自分泌机制在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。已证明多种肿瘤组织能分泌生长因子，如转化生长因子?（TGF?）、血小板衍生性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等。而肿瘤细胞通常具有上述生长因子的受体。因此肿瘤细胞可通过自分泌机制导致自身的增殖。

2． 受体的改变

（1） 某些生长因子受体表达异常增多 大量实验表明恶性肿瘤常伴有某些生长因子受体表达的异常增多，且其表达量与肿瘤的生长速度密切相关。酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）是多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。它们与生长因子结合后，可启动Ras?Raf?MEK?ERK通路、PLC??DAG?PKC通路、PI-3K?PKB通路等多条信号转导通路，促进基因表达和细胞周期的运行，

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