2017 ASCO-GI:胃肠肿瘤免疫治疗联合策略(2)

3与靶向血管生成药物联合

在一种小鼠CRC模型中观察到同时抑制VEGFR-2和PD-L1具有抗肿瘤的协同效应，可增加CD8+和CD4+ T细胞向肿瘤组织的浸润。基于这些数据，雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合派姆单抗用于治疗胃癌、胆管癌、尿路上皮癌和肺癌的I期JVDF研究目前正在招募患者（NCT02443324）。 目前也在对其他抗血管生成的联合疗法开展研究，例如贝伐单抗联合atezolizumab和cobimetinib用于治疗消化道癌症及其他癌症的Ib期研究

（NCT02876224），以及贝伐单抗和NK免疫治疗用于复发性实体瘤的I/II期研究（NCT02857920）。 4与靶向药物联合

许多胃肠道肿瘤的标准治疗方法中都包含靶向药物，目前人们对免疫治疗很感兴趣，因为它有可能增强靶向药物的疗效。 Urelumab是一种抗CD137的激动剂。目前正在开展Ib期研究，将它与西妥昔单抗联合用于治疗晚期CRC和头颈癌患者（NCT02110082）。 目前，在HER-2阳性的胃癌和乳腺癌患者中，正在开展一项输注自体活化NK细胞联合曲妥珠单抗的I/II期研究（NCT02030561）。 应用cobimetinib和atezolizumab治疗CRC的Ib期研究的数据表明，微卫星稳定的CRC经过PD-L1阻断联合MEK抑制治疗可能有效，而且这种联合治疗的耐受性良好。由于微卫星稳定的CRC

被认为是对免疫治疗不敏感的癌症，所以这样的结果尤其令人兴奋，而且这种方法还可用于其他的胃肠道肿瘤。 与疫苗联合

在胃肠道肿瘤中，到目前为止研究最多的一种疫苗是GVAX，这是一种分泌GM-CSF的全细胞胰腺肿瘤疫苗。 已经在一项Ib期研究中对GVAX联合依普利单抗（lpilimumab）进行过研究，其中30名晚期PDAC患者随机分组，接受依普利单抗单药或依普利单抗联合GVAX治疗。GVAX组有3名患者的病情稳定时间延长，有7名患者出现CA19-9降低，而依普利单抗单药组两种情况均未出现。GVAX组的1年总生存率也更优（7% vs. 27%）。作者得出的结论是，需要开展进一步的研究。目前正在进行多项GVAX联合免疫检查点抑制剂治疗胃肠道肿瘤的研究，包括GVAX联合派姆单抗、环磷酰胺以及放疗用于局部晚期PDAC（NCT02648282），新辅助或辅助GVAX联合或不联合纳武单抗用于可切除的PDAC（NCT02451982），GVAX联合guadecitabine (SGl-110)用于转移性CRC（NCT01966289）。 小结

1. 应用免疫疗法治疗消化道癌症与治疗某些其他恶性肿瘤相比，可能更加具有挑战性，因为消化道癌症的突变负荷较低，而且相对缺乏浸润性T细胞。

2. 随着我们对肿瘤特有的微环境和免疫系统了解的加深，经

过慎重考虑的联合治疗有可能增加免疫疗法的成功几率。 3. 在将来的联合研究中，我们必须谨慎考虑如何才能最好地评价疗效，如何将自体免疫毒性降至最低并进行治疗，如何克服耐药，以及如何针对这些疗法开发稳健的预测性生物标志物。 版权声明

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