德巴金（丙戊酸钠）说明书(6)

胶质细胞合成和释放GABAA受体的神经类固醇激动剂。[174]虽然通常认为血氨升高是丙戊酸的不良反应，但是因为血氨升高可以通过增强抑制性神经递质GABA活性增加丙戊酸抗癫痫疗效，这也是一种治疗作用。

鸟苷3’,5’-一磷酸（cGMP）作为一种第二信史，参与多种细胞活动。[175]例如，研究显示实验诱导癫痫发作后小脑和大脑皮层的cGMP水平急遽升高，同时有人提出小脑cGMP水平升高可能通过调节小脑普肯野细胞活动，激发和维

[176,177]

持癫痫发作。研究显示丙戊酸在抗痉挛作用起效期间，可以降低小脑cGMP

水平，而大脑皮层cGMP水平升高。[176,177]与cGMP水平变化不同，丙戊酸并不能影响cAMP水平。因为包括氨基酸在内的多种神经递质都可以引起中枢神经系统cGMP水平发生改变，[175]所以丙戊酸对cGMP的这种影响可能是继发于丙戊酸诱发多种神经递质系统改变的结果。

正如第5.2部分描述的，丙戊酸可以调节多种具有神经保护作用的蛋白质表达，这些蛋白质可能与精神病和癫痫的发生有关。

8.早期效应和延迟效应的可能机制

根据第5.1节部分的描述可知，根据癫痫发作形式和发作类型不同，丙戊酸的抗痉挛作用既可以在早期（给药后立即）也可以在晚期（也就是说一次给予丙戊酸后需要延迟一段时间才会起效，或者只有经过丙戊酸长期治疗疗效才明显）出现，这表明丙戊酸的这些抗癫痫作用，是通过不同的细胞生物学机制来实现的。

正如本文所指出的那样，丙戊酸既有细胞外作用位点（例如：离子通道），也有细胞内作用位点（例如：GABA合成）。针对这些位点的研究将有助于我们明确丙戊酸应用后多久疗效会出现。我们[178]首先对丙戊酸怎样通过载体介导的主动运输穿过血脑屏障（BBB），进入脑内以及从脑内排出的过程进行了描述。过去人们曾经认为这种丙磺舒敏感型转运是由单羧酸载体介导的，[178]但最近多个研究结果表明丙戊酸进出血脑屏障的这种双向移动不仅可以通过被动扩散调节，还可以通过载体转运介导，而且丙戊酸每一个方向的移动都由多个载体介导。

[179]

大脑毛细血管上皮细胞上存在的中长链脂肪酸选择性阴离子交换器有助于丙

戊酸由血液摄入到脑内，大脑毛细血管上皮细胞负责了三分之二屏障扩散作用的调节，反过来，苯磺舒敏感主动运输系统参与了丙戊酸反向转运（由脑至血液）的调控机制。[179]

Huai-Yun等人[180]最近的研究表明丙戊酸是血脑屏障（BBB）上依赖腺苷三磷酸的苯磺舒敏感型转导子的一种强效抑制剂，这种转导子负责运输多种抗药蛋白家族（MRP）。这就使人们想起一种可能性：抗药蛋白家族可能是丙戊酸外流转导子。血脑屏障上存在着主动运输除了可以解释丙戊酸的生物化学特性（生理

PH值下高度离子化、高血浆蛋白结合能力）之外，还可以解释丙戊酸为什么会如此快的进入脑内。[31,179]

如果假定丙戊酸进入神经元是通过被动扩散进行的，那么在一些癫痫动物模型中，一次给药后丙戊酸快速出现抗痉挛作用的最合理解释就是细胞外作用位点发挥作用。而那些在临床应用之前和之后都观察到的延迟抗痉挛作用则可以用较慢到达细胞内作用位点来解释。

此观点得到了神经生理学研究进一步证实。因此，在口神经节Helix pomatia切片中，细胞外应用丙戊酸可以减少戊四唑（PTZ）诱导的立即癫痫样去极化（早期效应）发生的频率，并在延迟一段时间后，减少细胞阵发性去极化的发生（延迟效应）。[36]当丙戊酸被细胞内（E-J Speckmann，个人通信）应用时，这种延迟效应会立即被获得，此现象支持下面的结论：延迟效应是由于丙戊酸细胞外应用时，需要一段时间进入神经元内而导致的。

临床和临床前期研究都能观察到的遗留效应也可能与丙戊酸弥散入神经元或者从神经元排出的速度缓慢有关，[2]因为虽然通过向外主动转运，细胞外高浓度的丙戊酸可以快速的从脑和脑脊液中排出，但神经元清除丙戊酸还是十分迟缓的。Shen[179]的实验组近期以兔为实验动物应用微透析方法证实丙戊酸并不能单独通过被动扩散进入神经元，而是需要另外一系列神经细胞膜上的转导子参与。实质细胞转运系统可以将丙戊酸集中到细胞腔内，此点可以帮助我们对比理解丙戊酸细胞内和细胞膜作用机制。[179]苯磺舒可以抑制细胞内成分外流，[179]这也表明MRPs（多种抗药性蛋白）可能参与其中。

9结论

随着丙戊酸临床应用的推广，未来针对它作用机制的研究必将不断深入。丙戊酸的独特结构赋予了它复杂的作用机制，也决定了它的多种用途。没有一种单纯的作用机制可以完全解释丙戊酸对神经组织的多种效应及其治疗癫痫和其它脑部疾病时表现出来的多种生物活性。

考虑到导致不同类型癫痫发作的分子和细胞学机制不同，将癫痫发作的多种神经化学和神经生物学机制与简单药物分子作用相结合，可能会对丙戊酸广泛的抗癫痫活性作出解释。而且，丙戊酸通过作用于不同区域靶器官，在多个途径中起到抗癫痫作用，因为这些靶器官与癫痫异常放电的发生和播散有关。事实上，丙戊酸的作用并不限于抗痉挛方面，它还有很多其它药效学和药物治疗学上的作用，包括对躁狂症的治疗，这些都与丙戊酸对神经元功能产生多种影响相关。

[1,2,22,181]

由于丙戊酸存在着多种不同药效学作用，我们很难确定哪种特定的神经化学

或神经生理学作用与它的抗痉挛活性相关。目前多个研究证实丙戊酸可以促进GABA更新，因此增加了特定脑区GABA能抑制性神经递质的功能，而这些脑区参与了控制癫痫异常放电以及异常放电播散。而且，丙戊酸对NMDA受体介导的兴奋性神经递质的作用，也与它的抗癫痫疗效有关。通过多种机制改变抑制和兴奋之间的平衡显然是丙戊酸的优势，这同时也可能是它药效广泛，对于多种神经疾病都有治疗作用的基础。

因为与临床治疗浓度相应的丙戊酸，在众多传统组织切片上产生的电压依从性钠电流阻滞效应和持续重复激活（SRF）的确切作用目前尚不清晰，所以丙戊酸常见效应与培养神经元持续重复激活（SRF）之间的关系目前还有待争论。[96]

尽管增强抑制性神经递质GABA活性和降低兴奋性神经递质谷氨酸/NMDA活性可以解释为什么丙戊酸会对部分性和全面运动性癫痫发作有治疗作用，但并不能解释它对那些无痉挛癫痫发作例如失神发作中的治疗作用。从这个角度出发，研究报导的丙戊酸降低GHB释放可能会对此（丙戊酸治疗失神发作）作出解释。而且，丙戊酸调节神经保护蛋白[45]表达的能力对于其治疗癫痫，也起到了非常重要的作用。

然而，由于个体癫痫发作类型和癫痫综合症的神经生物学机制目前并不完全清晰，人们将抗癫痫药物例如丙戊酸的多种机制归因于临床效应的个体化。而且，有关丙戊酸多种作用机制概念的可操作性还有待于在动物实验中，在排除一种或几种已知机制的作用下明确哪些药效学作用被减弱或是阻滞而得到证实。在此方面已经有一些很好的研究明确证实了GABA相关机制在丙戊酸的几个药效学作用中发挥着功能。

尽管有大量关于丙戊酸作用机制方面的讨论，人们还是没有得到一个可以被普遍接受的确切答案，相反却有大量各层次上的问题遗留。从这个角度出发，我们必须认识到，其它抗癫痫药物的确切作用机制也并不十分清晰。随着分子神经生物学和神经科学发展，进一步研究无疑将使我们对丙戊酸作用机制的了解更为深入。

注：本文由广州和谐癫痫病医院提供

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