德巴金（丙戊酸钠）说明书(3)

而丙戊酸不能对嗅皮层晚期反复发作的强直放电产生影响，但这种晚期痫样放电

[63]对N-甲基-D-天门冬氨酸盐（NMDA）受体拮抗剂仍然敏感。随后的研究显示，

通过延长暴露于低镁状态时间诱导的嗅皮层晚期反复发作癫痫，给予所有主要抗癫痫药物都没有效果，表明它们可以代表一种难治性癫痫持续状态模型。[64]

除了降低细胞外镁离子浓度可以诱导癫痫事件外，细胞外钙离子浓度降低或者细胞内钾离子浓度增高也可以诱导嗅皮层出现这样的痫样放电，但与细胞外离子诱发的癫痫活动相比，代谢类型有所不同。[65]研究显示丙戊酸及其主要代谢产物反式-2-en丙戊酸可以阻滞除了晚期重复放电外，嗅皮层发生的所有类型癫痫发作。[65]在这些实验中丙戊酸代谢物表现出比丙戊酸更强的疗效。与嗅皮层/海马切片相似，利用不含镁介质也可以诱导啮齿动物丘脑皮层切片出现不同类型的自发癫痫活动。研究发现丙戊酸可以有效控制这种体外模型的主要全面癫痫发作。[66]

研究证实丙戊酸与苯妥英和卡马西平一样，治疗浓度下可以抑制培养的小鼠中枢神经系统（大脑和脊髓）神经元的活动，即抑制这些神经元中钠通道激活导致的高频放电。[67]沿着青霉素诱发的皮层癫痫病灶的皮层下通路可以检测出这种高频电活动激活。[68]限制这种激活可能对防止癫痫播散起到十分重要的作用。

最近，为了明确丙戊酸对高频放电的影响，将丙戊酸及其代谢产物反式-2-en丙戊酸对培养小鼠中枢神经元细胞持续重复激活（SRF）的影响进行了对比。[37]在浓度依赖、电压依赖、速度依赖和时间依赖方式中，两种化合物都可以抑制高频电活动激活。有趣的是在暴露期间，两种化合物的浓度依赖限制明显偏向左侧，而随着暴露时间延长，丙戊酸的作用稍强于反式-2-en丙戊酸。虽然丙戊酸（及其代谢产物）减少持续重复激活的生物学机制目前尚不清晰，但有研究表明这种效应可能与丙戊酸存在苯妥英样作用和阻滞电压依赖钠离子通道有关。[69]本文第7.2部分详细描述了丙戊酸对钠离子电流影响的电压钳实验。

体内研究发现丙戊酸可以抑制电诱导的猫海马[70]感觉性后发放，并明显升高了大鼠杏仁核后发放阈值和增高了大鼠杏仁核后发放时间。[71]丙戊酸还可以升高由电刺激猫中央外侧核核和大鼠网状核诱发的丘脑后发放阈值，但并不改变这两个物种后发放的时间。[72]

在局部癫痫发作方面，丙戊酸可以抑制由于钴聚集在猫海马区引起的癫痫活动，并可以阻滞从海马到新皮质自发放电的播散和电诱发的痫样放电。[70]Mutani和Fariello[73]发现丙戊酸可以抑制由于钴聚集在皮质交叉部位导致的猫突发和间断发作的痫样放电。给予丙戊酸后，电刺激钴聚集部分不会再产生癫痫活动。同样的作者[74]还发现将铝凝胶皮层下注射到猫感觉运动皮层可以导致局部皮层出现癫痫活动和头部肌阵挛样抽动；这种局部癫痫活动可以泛化，同时丙戊酸可以

防止继发全面发作出现，但不影响局部致痫灶。除此之外，van Duijn和Beckmann[75]也注意到丙戊酸并不能减少局部注射钴诱发的猫清醒状态下感觉运动皮层的局部放电，但是可以有效抑制癫痫活动从病灶向周围播散。

当应用青霉素在大鼠感觉运动皮层同伦区形成两种致痫中心时，丙戊酸可以阻滞局部放电，以及这些放电继发的全面性发作。[76]在大鼠杏仁核刺激模型中，人们发现丙戊酸可以增加电诱导的后发放阈值，并可以降低癫痫发作的严重程度、减少发作时间以及阈值升高时记录到的后发放阈值，这些表明在此动物模型中，丙戊酸可以抑制局部癫痫活动的产生和播散。[77]

当将节律性电刺激皮层下结构诱导的皮层自-持续后发放模型作为主要全面癫痫发作-失神发作的动物模型时，丙戊酸几乎可以完全阻滞所有这些类型的癫痫放电。[78]同样的，丙戊酸可以抑制表现为失神样发作的遗传性大鼠模型的自发尖波放电。在这些大鼠中，反式-2-en丙戊酸阻滞自发尖波放电的能力强于丙戊酸。[80]

总之，研究证实除了少数例外，丙戊酸可以有效抑制所有体内和体外检测模型的痫样放电，这与临床应用时发现的丙戊酸抗癫痫活性范围十分广相一致。

7．作用机制

大量有关丙戊酸对癫痫放电和神经元兴奋性播散影响的文献报导促使人们着手进行这些效应产生的相关基础生理学机制研究。然而，无论丙戊酸是通过突触后作用影响神经递质功能起作用，还是通过影响离子通道起作用，或是通过突触后生物化学效应起作用，目前都尚无定论。表III列出了与丙戊酸抗癫痫活性密切相关的那些作用。

7.1 兴奋作用和抑制作用

Macdonald和Bergey[81]首次描述了丙戊酸可以通过突触后作用，增强神经元对GABA的敏感性。然而在他们的研究中，丙戊酸浓度是在应用微电离子透入法后进行检测的，因此局部药物浓度（细胞外浓度）并不知晓。随后的体外研究显示只有丙戊酸浓度极高的条件下才可以增强突触后GABA反应。[2]据我所知，仅有一个体外研究[82]证实治疗浓度下的丙戊酸可以增强GABA功能。作者在他们的实验中应用coeruleus定位神经元表明，他们结论与其他人不同的原因是由于这些研究所检测的脑标本部位不同。事实上，Baldino和Geller也提出根据神经生理学资料，丙戊酸在大脑内的不同部位存在特殊作用。[83]

体内实验显示丙戊酸在200-400毫克/公斤剂量范围下，可以增强突触后GABA功能。[2]由于给予此剂量后脑内丙戊酸浓度明显低于体外增强GABA功

能需要的丙戊酸浓度，所以丙戊酸体内效应并不像是丙戊酸直接作用于突触后膜，而似乎更是药物突触后效应（例如促进GABA更新）的结果。[见下]

应用培养的小鼠神经元细胞进行的实验显示，与临床应用浓度相当的丙戊酸

[2]并不能改变甘氨酸或者兴奋性氨基酸，例如谷氨酸盐引起的神经元效应。然而，

有一个研究[84]显示丙戊酸可以抑制谷氨酸盐反应，同时可以更强烈抑制NMDA激发的大鼠新皮质一过性去极化。作者提出减少NMDA受体（调节神经元兴奋性）数目，是丙戊酸抗癫痫效应主要机制之一。应用多种不同标本，对谷氨酸盐受体亚型NMDA调节的突触反应进行大量实验的结果支持了这一观点。在所有的研究中，丙戊酸都可以阻滞这些突触反应，说明拮抗NMDA受体（调节神经元兴奋性）的作用是丙戊酸非常重要的作用机制。在这方面存在一个有趣的现象：丙戊酸可以阻滞N-甲基-D,L-天门冬氨酸诱导的啮齿动物癫痫发作，而苯妥英、苯巴比妥和乙琥胺都不能。[85]与其对NMDA受体的作用相反，丙戊酸对红藻氨酸或者quisqualate（α-氨基-3-羟-5-甲基-4-异唑-丙酸盐；AMPA）受体调节的膜反应没有影响。[86]

通常高剂量或者高浓度的丙戊酸才可以抑制神经元自发激活。[87]然而，体内实验发现腹膜内给予低剂量，即每公斤体重50-100毫克的丙戊酸可以引起大鼠黑质网状部（SNR）的GABA能神经元激活速度持续快速降低。[88-90]

丙戊酸对黑质网状部神经元的这种抑制作用可能由于它选择性促进了大鼠黑质[91]神经元GABA的传递。正如丙戊酸相关研究所见，抑制黑质网状部激活激活，可以有效控制各种癫痫动物模型的癫痫发作，这种现象可以应用黑质网状部对癫痫发作播散起至关重要作用来解释。[92,93]因此，丙戊酸对黑质网状部细胞激活的抑制效应与丙戊酸抗癫痫作用密切相关。

表 III 可能与丙戊酸抗癫痫活性相关的细胞效应。可参照文章中的内容 参考指标 电生理研究 神经元GABA活性 神经元NMDA反应 黑质网状部神经元激活

运动电位的重复持续激活

电压依赖性钠离子流

生物化学研究 脑GABA水平 脑脊液GABA水平 GABA合成 GABA降解

GABA释放 GABA摄取

突触后GABAA受体复合物 GABAB受体 GHB 5-羟色胺 多巴胺 氨

神经保护/神经营养蛋白（例如：CREB、BDNF、bcl-2、MAP激酶）

丙戊酸效果 增强 减弱

抑制（全身给予丙戊酸后） 抑制 降低？ 增加 增加 增加 抑制 增加

GABA转运下调 增加与苯二氮卓结合

增加配体结合 减少GHB释放 脑细胞外水平增加 大脑细胞外水平增加

血氨水平增加 激活

内容

体外，只有在高浓度下才存在（大于1毫摩尔/升） 不同大鼠和小鼠标本都显示出

已知用于调节丙戊酸治疗不同类型癫痫发作的抗痉挛活性。

在培养的神经元中显示出；用于不能清晰检测的常规标本。

资料重复性差；效果通常仅在高浓度时出现，除了对持续钠离子内流的有力影响外。

脑内和细胞内GABA水平存在明显差异 在实验动物和患者身上都有显示 不同脑区之间有明显差异

只有在高浓度时出现，但神经末梢GABA-T对抑制更加敏感。

在高浓度（中毒剂量）时降低 显示在海马GAT-1和GAT-3部 只有在全身给药时才可以观察的到

只有在全身给药时才可以观察的到 可能与丙戊酸治疗失神发作的机制有关 与丙戊酸抗痉挛作用关系不大 与丙戊酸抗痉挛作用关系不大

脑血氨水平升高增加GABA能抑制 可能与丙戊酸神经保护作用相关

BDNF=脑源性神经营养因子；CREB＝cAMP反应元件结合蛋白；GABA＝γ-氨基丁酸；GABA-T＝GABA转氨酶；GAT＝GABA转运；GHB＝γ-羟丁酸；MAP＝有丝分裂激活蛋白；NMDA＝N-甲基-D-天门冬氨酸；SNR＝黑质网状部；？表明可能效果。

7.2 对离子通道的作用

研究显示在比那些抑制正常神经元活性的浓度低许多的药物浓度下，丙戊酸可以消除培养的中枢神经元电活动的高频重复激活[94]。研究显示此种效应与丙戊酸治疗全面强直痉挛发作的机制密切相关。[94]丙戊酸对持续重复激活（SRF）的影响与苯妥英和卡马西平对持续重复激活（SRF）的影响相似。[94]

7.2.1 钠离子通道

丙戊酸此种作用最适宜的解释就是降低激活性的钠离子内流。[94]然而，在时至今日进行的大部分研究中，人们都推测丙戊酸对钠离子通道的作用，是间接改变了钠离子依从动作电位增加的最大速率。事实上一个应用大鼠海马神经元进行的电生理研究[95]发现丙戊酸可以明显延缓失活钠离子通道的恢复，从而持续降低钠离子电传导。应用非脊椎动物标本进行的研究也同样显示丙戊酸可以直接抑制电压敏感性钠离子通道。[2]

然而最近有人对丙戊酸通过延缓失活的电压依从钠离子通道复活起到抗痉挛作用的理论提出了置疑，因为当应用大鼠海马切片来研究丙戊酸的神经生理学效应时，得出的结论与培养的神经元相反，丙戊酸对细胞不应期没有影响，因此也就不会对神经元的激活产生影响。[96]后一个研究的作者认为丙戊酸主要抗癫痫机制不能应用其对电压依从钠离子通道的作用来解释，至少在海马切片上是如此。

在以培养的成神经瘤细胞和大鼠脑突触小体为标本的研究发现，丙戊酸不能通过苯妥英敏感钠离子通道影响钠离子的内流。[97]而且，丙戊酸也不会对电压依从性钠离子通道上的苯妥英结合部位产生影响[98]。另外有研究报导在培养的大鼠新皮层神经元中，丙戊酸（0.2-2毫摩尔/升）可以减少电压依从性钠离子电流。[99]

最近一些研究应用电压钳测量大鼠和药物治疗无效颞叶癫痫患者的CA1区神经元钠离子电流，结果显示在2.5毫摩尔/升（大鼠）或者1.6毫摩尔/升（人）药物产生50％（EC50）最大效应浓度下，丙戊酸可以引起电压依从性通道超极化方向发生改变。[100,101]考虑到产生这些效应的浓度很高，而且丙戊酸又是一种脂肪酸，所以丙戊酸通过影响钠离子通道周围膜的生物物理活性，而起到调节钠离子通道作用的可能性很大，正如许多游离多聚不饱和脂肪酸曾经被证实具有这样的作用。[102]然而，这并不能解释Taverna等人[103]最近报导的丙戊酸可以强烈抑制被迅速分离的大鼠新皮层神经元的钠离子内流现象。丙戊酸这种高强效作用是否可以应用它对持续重复激活（SRF）的作用来解释，目前尚无定论。除了作用于钠离子通道外，丙戊酸对持续重复激活（SRF）的影响还可能应用钙离子依

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