苯扎贝特缓释片的生产工艺和质量研究待审版(3)

2.1.2.10处方及工艺的优化

在上述单因素实验的基础上，采用正交法进行优化，在其他因素不变的基础上， 以HPMCK4M的用量（A），乳糖：微晶纤维素(B), 压片压力(C)为三个因素，取三水平作正交设计，采用正交表L9(34)因素水平见表2-1。

表2- 1 正交优化因素水平表L9(3)

Levels

1 30% 1:1 6-8

2 40% 2:1 8-10

3 50% 3:1 10-12

4

Factors A B C

A: HPMCK4M的用量; B: 乳糖：微晶纤维素比例C: 压片压力

2.1.2.11工艺重现性

按照上述最优化处方制备三批缓释片，分别测定释放度

2.2结果

2.2.1HPMC规格对药物释放的影响

HPMCK4M, K15M对药物释放影响的结果见图2-1。 2.2.2 HPMC用量对药物释放的影响

HPMC用量对药物释放的影响的结果见图2-2。 2. 2.3 HPMC粒度对释放的影响

HPMC粒度对药物释放行为的影响见图2-3。. 2.2.4填充剂的种类对药物释放的影响

填充剂的种类对药物释放行为的影响见图2-4。 2. 2.5乳糖与微晶纤维素的比例对药物释放的影响

乳糖与微晶纤维素的比例对药物释放的影响结果见图2-5。 2..2.6 粘合剂对药物释放的影响

粘合剂对药物释放的影响结果见图2-6。 2. 2.7润滑剂对药物释放的影响

润滑剂对药物释放的影响见图2-7。 2. 2.8压片压力对药物释放的影响

压片压力其对片剂释放的影响见图2-8。 2.2.9处方及工艺的优化

处方及工艺的优化的正交实验结果采用f2因子作为评价指标。参比制剂选择国外上市品。通过计算f2值，评价自制制剂与参比制剂释放曲线的相似度，f2值最大时对应的处方组成即为最佳处方。结果见表2-2。

表2-2处方及工艺优化结果

1 2 3 4 5 6 7 8 9

A 1 1 1 2 2 2 3 3 3

Factor B 1 2 3 1 2 3 1 2 3

C 1 2 3 2 3 1 3 1 2

1

Cumulative released （%） 2 4 6 8

12

f2（%）

参比制剂

K1 K2 K3 极差

2.2.10工艺重现性

三批缓释片分别测定释放度，结果见表2-3。

表2-3 三批缓释片的释放度

释放度

1h

2h

4h

6h

8h

10h

12h

批号

2.3讨论

2.4小结

三、苯扎贝特缓释片粉体学与工程化研究

固体制剂的单元操作中很多都涉及粉体操作，颗粒的粉体学性质对制剂的成型性和质量有着重要的影响。本章在确定了处方工艺的基础上，探讨了颗粒的粉体学性质与片剂质量之间的关系，以及不同湿度条件对颗粒粉体学性质的影响，为该产品的生产提供合理的生产环境参数。在粉体学研究过程中，总结出3～4个关键性的易于测定的粉体学参数作为本产品生产过程中的中控参数，为工业化生产奠定基础和积累数据。

片剂生产过程中，粉碎、混合、过筛、粉体输送、压片等过程都涉及到粉体，粉体的流动性是实现这些单元操作的关键，也是实现机械化、自动化、连续化生产的重要保证。粉体流动性可用休止角、流出速率和压缩度来衡量。此外颗粒含水量会影响粒子间粘附力，进而影响流动性。因此考察了三批中间体颗粒的休止角、流出速率、压缩度和水分。

3.1对象和方法

3.1.1仪器与试剂 3.1.1.1仪器 粉体物性测定仪 单冲压片机DP30A 快速水分测定仪Sh10A 3.1.1.2 药品和试剂 苯扎贝特缓释片

天津药物研究院

北京国药龙立有限公司 上海精密仪器科学有限公司

12

3.1.2试验方法 3.1.2.1 休止角

用直径6cm的圆盘接受由漏斗流下的粉粒，将粉粒从漏斗连续的注入，直到得到最高的圆锥体为止。测出H和R可算出休止角α，重复测定5次。

tanα= H/R

3.1.2.2 压缩度

使用粉体物性测定仪进行测定分体颗粒的松密度与固实密度，按公式

压缩度=（固实密度－松密度）/固实密度×100%计算。

（振动条件：振动频率为50~60Hz，振动幅度为0.05~0.06mm，振动时间为1min） 3.1.2.3 流速

取20g待测粉体，加入一平口漏斗中，尽量排空空气，用秒表测定流出时间，

重复测定5次，计算流出速率。 3.1.2.4 水分

使用快速水分测定仪测定，重复3次，求平均值。

取干燥至恒重的中间体颗粒，置于已恒重的表面皿中，平铺厚度约2cm，精

3.1.2.5吸湿饱和时间

密称定，分别置25℃、 相对湿度60%、75％、92.5%的干燥器内，于不同时间称重，按下式计算吸湿百分率。

吸湿百分率=(吸湿后颗粒重量一吸湿前颗粒重量)/吸湿前颗粒重×100％

以时间为横坐标，增重%为纵坐标，绘制吸湿增重曲线图。

取同一批次干燥至恒重的中间体颗粒，置已恒重的表面皿中，平铺厚度约3.1.2.6临界相对湿度

2cm，精密称定，分别在25℃、相对湿度22.5% 、33% 、43% 、60% 、75%、84% 和92.5％ 的环境放置4天，计算吸湿百分率。 3.1.2.7三批样品测定结果

按照上述方法，在室温（25℃），RH=18%时分别考察三批中试放大颗粒的休止角、压缩度、流速、水分。

3.1.2.8特定湿度下三批样品粉体学性质考察

考察了临界湿度后，将湿度考察范围缩小在RH=60%以下，选择考察RH=33%、43%、53%、60%四个湿度对粉体流动性、充填性的影响。 3.1.2.9片剂外观，片重差异，脆碎度与颗粒粉体学性质的关系

考察片剂的外观、片重差异、脆碎度，探讨其与颗粒的休止角、压缩度等粉体学性质之间的函数关系。

3.2结果

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