苯扎贝特缓释片的生产工艺和质量研究待审版

论文题目：苯扎贝特缓释片的生产工艺和质量研究T I T L E

Studies on Quality and Manufacturing Process of Bezafibrate Sustained Release Tablet

中文摘要

目的：制备日服两次的苯扎贝特缓释片，探讨中间体颗粒粉体学性质与片剂质量之间的关系, 为工业化生产奠定基础和积累数据，提高制剂生产过程的可控性和保证片剂批间质量的均一性。

方法：对原料在不同介质和不同pH值下的溶解度，以及原料在高湿、高温、强光下的稳定性进行了考察。采用HPLC方法考察了原料与辅料的相互作用，初步确定辅料的种类。以进口制剂为参比， f2相似因子为评价指标，考察了HPMC的粘度、不同稀释剂、不同粘合剂以及压片压力对苯扎贝特缓释片释放度的影响，确定了基本处方。选择HPMC、微晶纤维素和乳糖为三个因素，测定不同处方的体外释放度，对处方进行了筛选，选出最佳处方。通过正交设计得出最优处方，制备最优处方的中间体颗粒，以颗粒的粒度分布、休止角、压缩度为参数，通过统计分析，探讨其与片剂的外观形状、片剂硬度、片重差异和释放度之间的关系，对其释药动力学模型进行拟合。对苯扎贝特缓释片的释放度、有关物质和含量的测定条件进行了方法学验证，初步确定了质量标准。制备三批样品，对样品进行稳定性考察。 结果： 结论：

关键词：苯扎贝特 亲水凝胶骨架片 粉体学参数 片剂质量 释药动力学

前言

研究现状、成果

血脂异常，又称高血脂症，指人体内血清脂质的浓度水平超出了正常的范围，包括血浆中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平过高或高密度脂蛋白胆固醇水平过低。血脂异常在心血管疾病的发生和发展有重大的作用，是心肌梗死、动脉粥样硬化性疾病的重要独立危险因素之一。近期统计结果估计我国约1.6亿人血脂异常，35岁以上成年人中至少有2500万人血脂异常。大量证据表明,有效控制血脂异常, 对改善冠心病、高血压及相关疾病的症状，降低脑血管意外的发生，降低患者住院率、病死率，提高存活率具有十分重要的意义。

苯扎贝特为氯贝丁酸类衍生物，是降低甘油三酯的首选药物。临床上应用于治疗高胆固醇和高甘油三酯为特征的脂代谢紊乱症多年，疗效确切，不良反应轻微。主要用于治疗原发性高脂蛋白血症，研究表明，本品还有降压、抗糖尿病和抗动脉硬化作用等其它作用。苯扎贝特通过增高脂蛋白酶活性，激活过氧化物酶体增殖物受体α诱导脂蛋白酶表达，减少肝中极低密度脂蛋白的合成和分解来降低血浆中甘油三酯的水平。

苯扎贝特口服后吸收迅速，接近完全，血浆蛋白结合率为95%，主要经肾排出。国外目前已有苯扎贝特缓释片生产（每片400 mg，日服2次），而国内只有普通片和分散片（每片200 mg，日服3次）生产。缓释剂型具有药物治疗作用持久、用药次数少、用药剂量小、血药浓度“峰谷”波动小的特点，因此有必要进行苯扎贝特缓释片的研究和开发以填补国内空白、减少患者给药次数、维持平稳的血药浓度、降低不良反应的发生、提高患者顺应性。

研究目的、方法

本文计划完成每片400 mg，日服2次苯扎贝特缓释片的研究和开发。 进行了如下工作：

（1）对原料的理化性质，以及原料对高湿、高温、强光下的稳定性进行了考察。为处方工艺的优化与分析方法的建立提供依据。

（2）以进口制剂为参比， f2相似因子为评价指标，筛选出最佳处方及制备工艺，使处方组成合理，工艺可行。

（3）制备最优处方的中间体颗粒，探求颗粒的粒度分布、休止角、压缩度与片剂的外观形状、片剂硬度、片重差异的关系。

（4）建立苯扎贝特缓释片有关物质检查、释放度、含量测定方法，对制剂质量进行严格控制，保证药品安全有效。

（5）对苯扎贝特缓释片进行稳定性考察。以上市制剂为参比，通过对稳定性的考察，了解制剂在温度、湿度、光照的影响下随时间变化的规律，为药品的生 产、包装、贮存、运输条件提供科学依据。

一、苯扎贝特缓释片处方前研究

设计制备安全有效和稳定的药物制剂，必须对药物的理化性质进行测定和评价，以此作为产品开发中处方工艺与质量控制的参考依据，保证药物的物理、化学和生物学稳定性，使制剂用于人体时可获得较理想的生物利用度，发挥最佳药效。

文献报道，苯扎贝特在碱性条件下非常容易发生降解，在氧化条件和酸性条件下也会发生降解；在高温和光照条件下相对比较稳定。本章通过原料影响因素实验进行确证，为处方工艺的优化与分析方法的建立提供依据。

1.1对象和方法

1.1.1仪器与试剂

1.1.1.1仪器 Series Ⅲ双泵高效液相色谱仪

Model 500紫外检测器

美国LabAlliance公司 美国LabAlliance公司 美国LabAlliance公司 美国LabAlliance公司

北京迪马公司 天津药典标准仪器厂

瑞士Mettler-Toledo仪器公司

德国Sartorius公司 天大天发科技有限公司 巩义市英峪予华仪器厂

天津市风船化学试剂科技有限公司

天津市康科德科技有限公司 天津光复精细化工研究所

天津大学科威公司 天津市化学试剂三厂

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DiamonsilTM ? C18柱(5?m250×4.6 mm) WD-A药物稳定性检查仪 AB104-N电子天平

Professional Meter PP-50电位与pH计 ZRS-8G智能溶出试验仪 KQ-2200B超声波清洗器 1.1.1.2 药品与试剂 苯扎贝特原料 磷酸氢二钠（分析纯） 甲醇（色谱纯） 氢氧化钠（分析纯）

磷酸二氢钾 磷酸

1.1.2试验方法

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