苯扎贝特缓释片的生产工艺和质量研究待审版(2)

1.1.2.1最大吸收波长的选择

精密称取干燥至恒重的原料适量，分别用pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH5.8、pH6.8、pH7.8缓冲液溶解，以相应的溶剂作空白，按紫外分光光度法(中国药典2010年版二部附录NA)在200-400nm的波长范围内进行扫描，测定最大吸收波长。

1.1.2.2药物在不同pH溶液中溶解度的测定

取过量药物分别置于具塞试管中，加入pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH5.8、pH6.8、 pH7.6缓冲液。将试管置于37±1℃水浴中，定时振摇。在指定时间吸取上清液经0.45μm滤膜过滤后，以相应介质做空白对照，在228nm处测定吸收度，并计算出相应浓度。每种介质平行操作三份。 1.1.2.3药物在不同溶剂中的溶解度

参照中国药典2010年版二部（凡例）规定的方法，准确称取原料对照品适量，在室温（25℃）时测定。 1. 1.2.4原料在溶液中的稳定性

取原料对照品适量，分别用水、0.lmol/L HCl、pH6.8和pH7.8磷酸盐缓冲液配制成约25μg/ml的溶液，室温(约25℃)放置，定时取样，在228nm处测定吸收值，考察原料在不同溶剂中稳定性。 1. 1.2.5 苯扎贝特原料影响因素

称取苯扎贝特原料适量于扁称瓶中，摊成≤5mm的薄层，分别在高温（60℃、40℃）、高湿（RH92.5%、RH75%）和光照（4500±500lx）条件下放置，于第5、10d取样，考察原料外观，按照原料有关物质方法测定其有关物质。

1.2 结果

1.2.1最大吸收波长的选择

苯扎贝特在不同pH缓冲液中的吸光度结果见表1-1。

表1-1苯扎贝特在不同pH缓冲液中的吸光度

λ

pH1.0

pH2.0

pH4.0

pH5.8

pH6.8

pH7.6

1.2.2不同pH溶液中溶解度的测定

苯扎贝特不同pH溶液中溶解度的测定结果见表1-2。.

表1-2药物在不同介质中的溶解度（n=3）

时间（h） 12 24 48

1.2.3不同溶剂中的溶解度

在甲醇、乙酸乙酯、水中的溶解度见表1-3。

表1-3药物在不同溶剂中的溶解度

取样量

溶剂溶解所需溶剂量

（ml）

溶解1g样品溶剂量

（ml）

溶解度（μg /ml） pH1.0

pH2.0

pH4.0

pH5.8

pH6.8

pH7.6

溶剂

溶解度

1.2.4不同溶液中的稳定性

苯扎贝特在不同溶液中的稳定性见表1-4。

表1-4原料在不同溶液中的稳定性

时间

水

0.lmol/L HCl

pH6.8 磷酸盐 缓冲液

pH7.6磷酸盐 缓冲液

1.2.5 苯扎贝特原料影响因素

苯扎贝特在高温（60℃、40℃）、高湿（RH92.5%、RH75%）和光照（4500±500lx）条件下影响因素结果见表1-5、1-6和1-7。

表1-5 高温条件下原料的有关物质

时间 0d 5 d 10 d

条件 室温避光密封放置

40℃ 60℃ 40℃ 60℃

表1-6高湿条件下原料的有关物质

时间 0 d 5 d 10 d

条件 室温避光密封放置

RH75% RH92.5% RH75% RH92.5%

表1-7光照条件下原料的有关物质

时间 0 d 5 d 10 d

条件 室温避光密封放置

4500±500lx 4500±500lx

外观

有关物质（%）

外观

有关物质（%）

外观

有关物质（%）

1.3讨论

1.4小结

二、苯扎贝特缓释片处方筛选

选择适宜的剂型，设计合理的处方，是保证药物产品安全有效、质量稳定的关键条件。

2.1对象和方法

2.1.1仪器与试剂

2.1.1.1仪器 Series Ⅲ双泵高效液相色谱仪

Model 500紫外检测器

AS1000自动进样器 OV-2001恒温柱温箱

DiamonsilTM ? C18柱(5?m250×4.6 mm) WD-A药物稳定性检查仪 AB104-N电子天平

Professional Meter PP-50电位与pH计 ZRS-8G智能溶出试验仪 KQ-2200B超声波清洗器

2.1.1.2 药品和试剂 苯扎贝特原料 乳糖 微晶纤维素

磷酸氢二钠（分析纯） 甲醇（色谱纯） 磷酸二氢钾 硬脂酸镁 滑石粉

羟丙甲基纤维素 2.1.2试验方法

2.1.2.1基本处方组成及制备工艺过程

美国LabAlliance公司 美国LabAlliance公司 美国LabAlliance公司 美国LabAlliance公司

北京迪马公司 天津药典标准仪器厂

瑞士Mettler-Toledo仪器公司

德国Sartorius公司 天大天发科技有限公司 巩义市英峪予华仪器厂

浙江湖州食品化工联合公司

湖州展望药业有限公司天津市风船化学试剂科技有限公司天津市康科德科技有限公司天津大学科威公司天津市普乐新药用辅料有限公司天津市普乐新药用辅料有限公司美国陶氏制药

主药400mg，片重565mg，原辅料均通过100目筛，采用等量递加法将药粉与各种辅料初步混合，通过80目筛混匀，加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒，55℃烘4h，水份控制在3%以下。干颗粒中加入硬脂酸镁和滑石粉，与颗粒充分混匀，使其均匀的分散在颗粒中。24目筛整粒，用13mm浅凹冲模于单冲压片机上压片。

2.1.2.2 HPMC规格对药物释放的影响

选用三种不同规格的HPMC，即K4M, K15M和K100LV，用量均为片剂辅料总量的30%，其它辅料相同，按照制备工艺制备缓释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。

2.1.2.3 HPMC用量对药物释放的影响

将HPMCK4M, K15M用量控制为片剂辅料总量的40%、30%，其它辅料相同，按照制备工艺制备缓释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线 2.1.2.4 HPMC粒度对释放的影响

选用80-120目和140-160目粒度范围的HPMC颗粒，用量为片剂辅料总量的30%，同前述工艺制备骨架片，考察HPMC粒度对药物释放行为的影响。. 2.1.2.5填充剂的种类对药物释放的影响

固定其他辅料的用量不变，分别以可压性淀粉、微晶纤维素和乳糖为填充剂，用量为片剂辅料总量的30%，同前述工艺制备骨架片，考察填充剂的种类对药物释放行为的影响。

2.1.2.6乳糖与微晶纤维素的比例对药物释放的影响

调整乳糖与微晶纤维素的比例为1:1、1:2、1:3，其他辅料不变，同前述工艺制备骨架片，考察乳糖与微晶纤维素的比例对药物释放的影响。 2.1.2.7 粘合剂对药物释放的影响

对同一处方分别采用5%PVP50%乙醇溶液，10%PVP50%乙醇溶液为粘合剂，按照制备工艺制备缓释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。 2.1.2.8润滑剂对药物释放的影响

其它因素不变，加入0.5%、0.7%的滑石粉与硬脂酸镁，观察其对片剂释放的影响。

2.1.2.9压片压力对药物释放的影响

其它因素不变，将压片压力控制为6-8kg/cm2，8-10kg/cm2，10-12 kg/cm2 , 观察其对片剂释放的影响。

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