以上时即使温度迅速上升，对玻瓶的影响也相对较小。
为了确保冻干产品质量，在冻干全过程运行即将结束前进行压力升高试验是很有必要的。具体方法是：关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门，注意观察冻干箱压力升高的情况，如果冻干箱内的压力无明显升高，说明干燥已基本完成，冻干可以结束；如果压力明显上升，则说明还有水份逸出，还需继续进行干燥，直至再次试验时，压力无明显上升为止。一般在关阀后30～60 秒内，压力上升不超过3～8Pa，此时产品含水率通常约在0.4%～2%之间。在产品出箱前，箱内温度最好回复到室温，这样可避免产品出箱后冷却吸湿，另一方面也不会对房间温度造成大的波动。
2 干燥阶段的水分控制
干燥过程对水分的控制是保证冻干制剂质量的关键，说到水分控制我们必须先引入玻璃态转化温度（Tg）的概念，有些液体非晶态物料在被冷却固化过程中不经过相变，而是连续地固化成玻璃体，这个过程称为玻璃化转变，所对应的温度称为Tg。当物料到达这一温度时，很小的温度就可能引起冷冻浓缩液黏度的显著增加，同时冰的结晶停止。无论是第一、第二干燥阶段还是贮存中的制剂温度都必须控制在Tg以下，否则冷冻浓缩液将会发生流动，破坏了冷冻建立起来的微细结构，就会发生塌陷。对于冻干制剂药品水分含量的控制，水分含量越低，其Tg越高，药品越能长期稳定地储存，通常冻干制剂的水分含量要求控制在1％～3％之间，以保持稳定。用动力学方程计算可以选择冻干终产品更合适的水分含量，既能满足药品在保存期稳定的要求．又避免在生产中因过度干燥而引起能源浪费。另外，有研究表明瓶子的胶塞氯丁基橡胶塞要比溴丁基橡胶塞对水分的透过率高，故除了要选择适宜的湿度环境保存，也要选择合适的包装材料。
冻干制剂在一次干燥后往往都要进行二次干燥，二次干燥又叫解析干燥，主要干燥一次干燥残留的一些未被冻结的吸附水和结合水，这些靠升华无法去除的水分要靠蒸发来去除，这部分水分一定量时会为微生物生长和某些化学反应的进行提供了条件，所以必须得到去除。最终冻干制剂含水量偏高主要原因 1）解析干燥时间太短，干燥温度太低；2）干燥层和瓶塞的流动阻力太大，半压塞太深，水蒸气不易析出。3）装量太厚，一般是10-15mm，不宜超过15mm。4）产品贮存期间，水蒸气通过瓶塞等包装不密封处进入。
3 干燥阶段塌陷（崩解）温度(Tc)
冻干产品在升华干燥阶段，随着升华时间的增长，产品中会出现已干层和冻结层，这两层之间的交界面是升华面，随着升华的进行，升华界面不断向减小冻结层方向移动，干燥层厚度逐渐增加。已干层产品结构应该是疏松多孔的，并保持在稳定状态，以便冻结层升华出来的水蒸气顺利通过，是全部产品都能干燥良好。但某些已干燥的产品当温度升高到某一数值时，会失去刚性，变成粘性，发生类似塌方的崩解现象，使干燥产品失去疏松多孔的状态，堵塞了冻结层产品水蒸气升华逸出的通路，妨碍了升华的继续进行。于是升华速率变慢，由搁板供给冻结层的热量将有剩余，引起冻结层产品温度上升，当温度上升到共晶点温度以上时，产品就会发生熔化或产生发泡现象，致使冻干失败，这时的温度叫崩解温度。有些产品的崩解温度高于共晶点温度，升华时只需要控制产品温度稍低于共晶点温度即可；有些产品的崩解温度低于共晶点温度，这样的产品应以控制崩解温度为准，在较低的温度下升华，势必要延长干燥时间。产品的崩解温度取决于产品本身的物性和保护剂的种类。混合物的崩解温度取决于各组分的崩解温度。因此在选择产品的冻干保护剂时，应该选择具有较高崩解温度的材料，使升华干燥能在不太低的温度下进行，以节省冻干时间和能耗，提高生产率，降低成本。
产品的崩解温度不好测，只有在冷冻干燥显微镜下直接观察得知，表1给出一些物质的崩解温度值。
表1 一些物质的崩解温度
上面我们共提到的温度点有共晶温度、崩解温度和玻璃态转化温度。一般来说，崩解温度Tc比共晶温度Te稍高，也有少数产品崩解温度Tc比共晶温度Te低。共晶温度Te比玻璃转化温度Tg高。一般Tc要比Tg高20K左右。DSC是传统的测定Te和Tg的方法，迅速、精确、样品用量少、灵敏度高。Tc只能通过冻干显微镜测得。值得注意的是，有些物料没有或不需要研究Tg，有些物料没有Tc。这几个温度参数只与物料的成分、性质和加入的添加剂成分、性质有关，受工艺过程参数影响不大。对于具体物料，如果查不到需要的有关数据，这时测试相关的参数是有必要的，而研究这些参数的测试方法和测试结果的正确性是很重要的。 四 冻干辅料探究 1 冻干溶剂
冻干的常用辅料包括溶剂和冻干保护剂，在说到冻干保护剂前，先了解一下溶剂，常用溶剂包括注射用水、乙醇、丙二醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、聚乙二醇。拿冻干粉针剂来说，冻干粉针剂的药物和所使用的各种辅料必须有极高的纯度，且无微生物污染和毒性成分。注射剂溶剂首选注射用水，当注射用水不能满足药物性质和临床要求时，才会考虑其他非水溶剂。其中在冷冻干燥中常见的有机溶剂是叔丁醇。在有机混合溶剂存在下，增加了低压冷冻干燥时药物的稳定性，提高升华速率和缩短冻干时间等。由于非水溶剂的刺激性和毒性，通常采用一种或几种非水溶剂和注射用水的混合溶剂。乙醇作为溶剂浓度可高达50%；丙二醇作为溶剂比甘油更好，溶解性也好，还可作为渗透性保护剂；聚乙二醇在制剂中应用广泛。
我们主要来研究一下叔丁醇，叔丁醇在冷冻干燥中采用叔丁醇和水的系统（3%-19%的叔丁醇）为溶剂，可改变晶体特性，形成针状冰晶，提高干燥效率，缩短干燥时间。叔丁醇作为冻干溶剂还有一个独特的优点，其溶剂自身在冻结中形成针状结晶，能改变溶质的结晶方式，利于升华。而当少量的叔丁醇加入到水中形成叔丁醇-水共溶剂后，在可以改变水的结晶状态，在冻结过程中形成针状结晶，具有更大的表面积, 同时冰晶升华后，留下了管状通道，使水蒸汽流动阻力大大减小，升华速率显著提高，因此可用叔丁醇来加快冷冻干燥过程中的传质过程。叔丁醇可以单独使用，也可以与水任意比混合形成共溶剂体系进行冻干。单独使用时溶解水不溶性药物或水中稳定性不好的药物。另外有研究以叔丁醇作
为溶剂溶解磷脂，经冻干后得到结构酥松的磷脂固体，加入水可以迅速水化制成脂质体。这种方法类似薄膜分散法，可以制得粒径较大的微米级多室脂质体，这种脂质体制备工艺已经应用于试验和规模生产。目前更多是叔丁醇与水形成共溶剂体系进行冷冻干燥的研究，其在药剂领域中应用总结起来主要在固体制剂（难溶于水的药物溶于叔丁醇中，水溶性物质溶解于水中，两者以适当的比例混合，得到可以共同溶解水溶性与脂溶性物质的澄明共溶剂，此溶液经进一步冻干可以得到固体分散体。可加快药物升华速度，缩短冻干周期，提高药物稳定性，增溶难溶性药物，简化制备固体分散体工艺，促进药物的结晶。）、分散体系（脂质体制备、非离子表面活性剂囊泡的制备、高聚物胶团的制备等）、工艺路线改进（蛋白质-多肽的磷脂分散体的制备、难溶性药物在水中的溶解度等）三个方面。 理想的冻干溶剂需要如下条件：凝固点高、挥发性强、最好能与水混溶。众多有机溶剂中，叔丁醇被认为是最适合的冻干溶剂，主要原因如下：① 凝固点高，纯的叔丁醇在室温下（25 ℃）就可以冻结，与水混合后也可以在零下几度冻结，在现有的冻干机中都可以完全冻结。其他的一些有机溶剂如乙醇等凝固点低，一般都在零下几十度才能冻结，一般的冻干机无法将其冻结捕获，最终都进入到真空泵中，因而在实际生产中无法使用。② 叔丁醇的蒸汽压较高，蒸汽压高有利于升华，节省冻干时间，而另一种有机溶剂二甲基亚砜, 尽管凝固点在18.4 ℃，但蒸汽压较低，升华困难，很难用于冻干。③ 叔丁醇与水可以任意比例混合，这点也很重要，可以增大一些脂溶性药物在水中的溶解度，同时对一些水溶液中不稳定的药物，加入适量的叔丁醇可以抑制药物的分解，增强药物的稳定性。而环己烷虽然在室温条件下也可以冻结（6.5 ℃），但几乎与水不互溶，只能用于脂溶性药物，极大的限制了它的应用范围。④ 叔丁醇毒性低，作为药用的辅料，叔丁醇的毒性很低，在冻干过程中，大部分叔丁醇可在一次干燥阶段升华，在制剂中残留量很低，可以安全的用于制剂生产中。采用叔丁醇-水共溶剂为溶剂进行冷冻干燥的工艺可以用于多种制剂的制备，在很多方面具有优势。对这项技术进行深入研究，对药剂学基础理论和实际应用具有重要的意义。 2 冻干保护剂
加入冻干保护剂的目的是为了提高冻干产品的质量：赋形剂，可使固体物质的质量分数在4%-25%之间，冻干后形成疏松团块结构；胶状物质可防止冻结前溶
质沉淀和冻干后发生破碎；一些物质可做pH的调节剂，提高崩解温度使产品易于干燥；抗氧剂可改善产品的贮藏稳定性和提高其贮藏温度；一些抗冻剂或保护剂可防止一些具有生物活性或病毒等因细胞膜破裂、细胞脱水、细胞质浓缩的等而死亡；一些保护剂可减小或抑制储存过程中活性成分变化，蛋白质的变性和聚集。冻干制剂对保护剂要求很高：纯度高，无抗原性，无毒性；可形成均匀混悬液或溶液，冻干后形成团块，不破碎；在冻干和储存期中对产品有保护作用，但不与活性成分产生化学反应，不破坏药物的活性；其崩解温度和共晶点温度应尽量高，以保证不形成玻璃化冻结外壳；易除热源，引湿性好；冻干升华时不起泡；干燥后复水性好；不影响对冻干制品的检测。
几种常用的赋形剂：2.5%-20%的葡萄糖可减轻注射给药的疼痛感；葡聚糖具有较高的玻璃转化温度，能在酶蛋白分子周围形成玻璃态，从而保护酶分子免受高温所引起的损伤；甘露醇（20%-90%，w/w）作为载体可形成疏松结实的均匀骨架，改善了制剂产品的外观；氯化钠早期常作为赋形剂，但单独使用盐类冻干后饼状物体积多明显缩小，并出现硬壳和脆散，现在已少用；山梨醇与甘露醇相似，一般作为赋形剂；乳糖加入冻干溶液中可增加体积，并有助于冻干块状物的形成；聚氧乙烯吡咯烷酮（PVP）可明显提高蔗糖的玻璃转化温度Tg值（P<0.05），高分子量的PVP能更好的抑制蔗糖结晶，并通过稳定糖的玻璃态结构，共同提高冷冻干燥过程中蛋白和氨基酸的稳定性；海藻糖为葡萄糖的二聚体，为稳定的非还原性双糖，广泛用于血细胞等冻干保存，作为保护剂冻干的样品生物性能比较稳定，保存时间长，是低温生物领域最佳的保护剂，它分子量较小，易于填充到蛋白质分子空隙中，有效限制蛋白质分子内部的结构变化，避免失活，玻璃化温度比蔗糖高，但未被各国药典收载；蔗糖在冻干粉制剂中是常用的骨架赋形剂，在蛋白质类药物冻干时，主要作为填充剂对粒子赋型；麦芽糖可作为冻干粉针剂的赋形剂或脂质体、蛋白质的冻干保护剂；右旋糖酐1,40，70可用于注射剂型。 抗冻剂甘油在较低温度下倾向过冷而不结晶，浓度一般为40%，过高干燥阶段易产生气泡、融解现象。甘油使胞内体系的体积分数更容易达到玻璃态转化温度，可阻止蛋白的伸展和沉淀，维持蛋白分子三维结构的稳定，起保护蛋白作用。酸碱度调节剂有柠檬酸，乳酸，柠檬酸钠，氢氧化钠，碳酸氢钠。增溶剂和其他附加剂有聚山梨酯、卵磷脂等。
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