纳米药物的上市进展-国家纳米药物工程技术研究中心 周小顺(2)

品可不需与食物同时服用，液体体积是原产品的1/4。Megace ES对吞咽大体积液体有困难和食欲欠佳而不得不服药的患者是一重大进步。研究表明，空腹服用原制剂生物利用度降低，而空腹服用Megace ES的生物利用度几乎不降低，故患者不需同时服用食物因而改善了药物的生物利用度。在进食情况下，Megace ES 625mg/5mL与原醋酸甲地孕酮口服混悬剂800mg/20mL呈生物利用等效性。

2、聚合物纳米粒

纳米粒（纳米球或纳米囊）一般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒径在纳米级的固态胶体微粒，可用于包裹亲水性药物，也可包裹疏水性药物，具有在胃肠道中稳定、药物不易被破坏，以及能够调整药物的理化性质、释放和生物学行为等优点。自1976年Birrenbach等人首先提出了纳米粒和纳米囊的概念后，目前以合成高分子材料为聚合物的纳米粒研究得最为广泛。但30多年来,这个研究领域没有取得实质性的突破，无论是口服制剂还是注射制剂都没有产品上市。而天然聚合物的纳米粒所使用的材料包括壳多糖、白蛋白、右旋糖苷、明胶等，其中以口服壳聚糖纳米粒的研究最为广泛。最值得一提的是，白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液2005年上市，成为制剂领域的一个重大突破；但口服给药方面仍没有产品面市，主要于口服药物聚合物纳米粒系统的跨膜吸收的优越性和必要性方面还有障碍。

白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液（paclitaxel ，ABRAXANE）由美国FDA2005年批准上市，用于转移性乳腺

癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含有毒溶媒， 由于本品采用纳米粒技术，可以高出50%的剂量30分钟采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内，而且输注时间长达3小时。 本品的批准是基于对转移性乳腺癌病人3项临床研究的数据：2项106例患者参加的本品开放的Ⅱ期临床研究；1项454例患者参加的本品和采用有毒溶媒Cremophor-EL溶媒的Taxol注射液进行的随机对照Ⅲ期临床研究。接受本品治疗的病人疗效几乎是含Cremophor-EL溶媒紫杉醇制剂的2倍。因本品不含有毒溶媒，用药剂量比Taxol大，故可增强抗肿瘤作用。此外，白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质，研究显示它在快速生长的肿瘤中积蓄。因而，白蛋白结合的紫杉醇可定向释放至肿瘤细胞，提高药物的疗效。本品由美国生命科学（American Bioscience）公司开发，将由美国制药合作伙伴（American Pharmaceutical Partners）公司的子公司阿布拉西斯肿瘤学（Abraxis Oncology）公司销售。

3、脂质体[]

脂质体系统是一种人工制备的磷脂类生化物质，属携有双层包膜的脂质小囊。它作为药物的人工膜和赋形剂，可将治疗药剂准确地命中病变部位、组织和细胞。脂质体包裹药物可用于肿瘤、免疫等方面的治疗，脂质体从最初发现到第一个产品上市经过了25年。从1988年第一个脂质体药物在美国进入临床试验，到目前已有多种脂质体药物工业化生产并上市销售，如脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、脂质体两性霉素、脂质体

甲肝疫苗和脂质体乙肝疫苗等。经过近四十年的不断努力，脂质体递药技术也从最初的普通脂质体，发展为长效脂质体、靶向脂质体和智能脂质体。所涉及的药物也从常规化学合成药，延伸到蛋白药、基因药、疫苗和中药。据统计国外现有美国脂质体公司(The liposome Company)、SEQUEES公司、INEX 制药公司、NORTERNLIPIDS 公司、CELATOR 科技公司等十多家公司专门从事脂质体药物制剂的研究。世界制药十强企业都以控股、自研、合作等多种形式介入了脂质体药物开发领域，从这也不难看出脂质体技术已趋成熟。

第一个上市的脂质体药物输送系统是两性霉素B制剂(AmBisome，美国NeXstar制药公司)，于1990年底首先在爱尔兰得到批准上市销售，随后在欧洲上市，为两性霉素B及氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰甘油、胆固醇(2∶0.8∶1)组成的小单层脂质体。紧随其后，两性霉素B胶体分散体(Amphocil美国SEQUUS制药公司)于1994年在欧洲上市，其主要组成为两性霉素B 和胆甾醇硫酸酯组成的圆板状胶体分散体。两性霉素B脂复合物(Abelcet,美国脂质体公司)于1995年初在欧洲上市，其主要组成为两性霉素B和二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酸磷脂酰甘油(7∶3)组成的带状两层膜结构的复合物。第一个在美国得到批准上市的是Abelcet，于1995年底得到批准。所有这些制剂都可以有效地降低游离两性霉素B在治疗过程中对真菌感染患者引起的急性肾毒性。由于脂质体和脂复合物或脂分散体的粒子相对于游离的药物来说，主要聚集于网状内皮系统，可以很大程度地降低肾脏的

摄取，因此，肾毒性的降低使得医生可以给予患者一个高的药物剂量，这是此类药物制剂增加治疗指数的原因之一。(中国药学杂志1999年 第3期 NO.3 1999. 脂质体作为药物输送系统的应用. 齐宪荣 魏树礼)

阿霉素脂质体是目前研究最多的抗肿瘤药物脂质体制剂。传统的阿霉素制剂能有效地对抗多种类型的肿瘤，但是其潜在的疗效受不良反应的限制，包括严重的心脏毒性、骨髓抑制、口腔炎、粘膜炎、恶心呕吐和脱发等。最早上市的阿霉素脂质体是美国Sequus公司开发的“Doxil?（多喜）”，主要用于治疗复发性卵巢癌和人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难以医治的卡巴氏肉瘤。多喜采用STEALTH?技术将阿霉素包裹于PEG化的隐形脂质体，此技术中，脂质体的组成中含有亲水性聚合物，聚乙二醇(PEG)的二硬脂酸磷脂酰乙醇胺(DSPE)的衍生物(PEG-DSPE)，其作用是阻止血浆蛋白吸附即调理化于脂质体表面。没有PEG层的脂质体，血浆蛋白很快粘附于脂质体的表面上，激发起单核巨噬细胞系统对脂质体从血循环中的快速清除。含有PEG层的脂质体可以很大程度地阻止调理化作用，延长血循环时间，因此脂质体可以有效地达到病变部位。在固体癌增长部位及感染、炎症部位，病变引起毛细胞血管的通透性增加，含有药物的长循环脂质体能够增加在这些部位的聚集量，而正常组织其完整的毛细管使得大部分的脂质体不能渗透。在病变部位的脂质体，由于药物的缓释直接作用于病变部位，增加了治疗效果。此种增加药物的治疗指数的机制称为“被动靶向”。由于PEG修饰对脂质体的立体稳定化作用，多喜可在体内的循环数日，从而提高了阿霉素的抗肿瘤活性，同时大

大降低了阿霉素的心脏毒性，显著地提高了患者的顺应性。

除多喜外，阿尔扎/先灵葆雅公司开发的PEG修饰的阿霉素脂质体-Caelyx?（楷莱）于2003年被批准上市，效果显著。阿霉素脂质体如楷莱与传统脂质体相比，能够显著降低阿霉素心脏毒性，同时可明显减少骨髓抑制，脱发，恶心呕吐等不良反应的发生率；具有优越的药代动力学特点，其血浆半衰期长，清除率降低，循环时间延长；可在肿瘤组织中聚集，提高阿霉素在靶组织中的浓度，从而具有肿瘤靶向的作用等。目前Elan 公司已经上市了阿霉素柠檬酸盐脂质体注射液Myocet?，主要用于治疗乳腺癌。

柔红霉素脂质体DaunoXome?由美国NeXstar制药公司率先研发，于1996年得到FDA的批准在美国上市，并随后在欧洲得到许可，后来NeXstar被Gilead 合并，其脂质体产品和脂质体技术也带入Gilead公司。柔红霉素的作用机制与阿霉素类似，为蒽环类抗生素，用于人体免疫缺陷病毒引起的卡巴氏瘤的治疗。DaunoXome?采用主动载药法-pH 梯度法将柔红霉素包封于二硬脂酰卵磷脂和胆固醇组成的普通单层脂质体内，增加了药物在实体瘤部位的蓄积，提高了治疗指数同时降低了对心脏的毒性。脂质体化的柔红霉素其循环半衰期比脂质体化的阿霉素小，对AIDS相关的KS其抗癌效果的总体反应率为55%。=

阿糖胞苷脂质体（liposomal Cytarabine），Skyepharma 公司将阿糖胞苷利用Depofoam.技术制成Depocyt?，主要用于淋巴性脑膜炎的治疗，给药次数从每2天 1 次减少为每3 周1 次，极大的改善了病人的顺应性。

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