分子内分泌学教材（第三版）(7)

脂肪内分泌学

人的脂肪组织可分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）两种。WAT两大主要的库（depots）为内脏脂肪组织（主要在腹腔内）和皮下脂肪组织；还有一些小库，位于心脏、心外膜、心包、大血管、主要的淋巴结以及脑的蝶鞍周围区。BAT主要在肾脏、肾上腺、主动脉周围和纵隔及颈部组织内。脂肪细胞也存在于骨髓中。虽然不同部位的脂肪组织从外观看十分相似，但其释放的蛋白的种类和量不尽相同。脂肪生物学（Adipobiology）是研究正常和疾病时组成脂肪的各类细胞的生物学，由于其和肥胖、及肥胖相关疾病如2型糖尿病、代谢综合征及心血管疾病等的发病机制密切相关，其中脂肪内分泌学已成为内分泌学家、心血管学家，及药理学家特别关注的领域。

实际上脂肪生物学及脂肪内分泌学的意义已远远超出肥胖相关疾病的范畴，现知道还与骨质形成，血凝，血细胞生成，炎症，补体活性，血液流变学，生殖功能，血管形成，以及进食行为等功能或状态有关，故阐明脂肪因子相关疾病的分子机制从而寻找可能的治疗途径已是研究脂肪生物学的重要使命。 一、对脂肪组织功能认识的深化

长期以来，传统的观点一直认为脂肪组织最重要的功能是作为机体内被动的能量贮存库，在摄入能量多余时以甘油三酯的形

式贮存于脂肪细胞之中，以敷能量不足时应用之需。脂肪细胞中有全套的脂溶酶和脂肪合成酶，承担脂肪合成与动员的全过程。如一个健康成年男性，可有15 kg 体脂，可贮存能量10万千卡以上，约可供机体生存基础能量2个月。同时脂肪还是器官组织间充垫、缓冲的组织，阻挡外界寒冷、炎热以保持机体恒温-的组织。

对脂肪组织传统的观念在近二十年来不断地被修正。1987年发现脂肪组织是类固醇的一个主要代谢场所。同年发现脂肪释放脂素（Adipsin，补体因子D），在肥胖的啮齿类动物中减少，但并未引起特别关注。直至1994年瘦素（leptin）基因的定位克隆及瘦素的生理作用及作用方式被揭示后，方确立了脂肪组织作为内分泌器官的地位。

现已知道脂肪组织表达和分泌许多种生物活性多肽。这些多肽，称为脂肪因子或脂肪细胞因子，其作用方式可为局部（旁分泌或自分泌），不同距离的器官（内分泌），甚或同一细胞分子间的调节（胞内分泌）。表1例举脂肪释放具不同功能的内分泌蛋白。表2示通过这些蛋白相应对话（-cross talk）的器官及介导因子。

表1 脂肪组织分泌的具有内分泌功能的蛋白 分 类 举 例

细胞因子和细胞因子相瘦素、肿瘤坏死因子（TNF）-2 关蛋白 白介素（IL）-6 其他免疫相关蛋白 巨噬细胞和单核细胞化学趋化蛋白（MCP）-1 参与纤溶系统的蛋白 血浆素源激活抑制物（PAI）-1

组织因子

补体和补体相关蛋白 脂素（Adipsin，补体因子D）

补体因子B

酰化刺激蛋白（ASP） 脂联素

脂代谢或转运脂质及蛋脂蛋白酯酶（LPL），胆固醇酯转移蛋白（CETP）载脂蛋白E，非白 酯化脂肪酸（NEFAs） 参与类固醇代谢的酶 细胞色素P450依赖性芳香化酶，17β羟胆固醇脱氢酶（17β

HSD），11β羟胆固醇脱氢酶（11βHSD）1

肾素血管紧张素系统血管紧张素（AGT） （RAS）蛋白 其他蛋白 抵抗素

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表2 脂肪组织与其他系统器官对话及介导因子举例 对话器官 介导因子举例 脂肪—下丘脑 瘦素 脂肪—胰岛 TNF-α，瘦素 脂肪—骨骼肌 TNF-α 脂肪—肝脏 AQPap （转运FFA） 脂肪—肾上腺 17βHSD，17βHSD1

IL-6 脂肪—免疫系统

PAI-1 脂肪—凝血系统

脂肪—性腺 瘦素、雌激素 脂肪—血管 脂联素 脂肪—皮肤 Agouti蛋白

AGT 脂肪—肾脏、血管

除上述的传出信号分子外，脂肪组织中还有多种受体（表3）使其能对传统的内分泌激素系统及中枢神经

系统（CNS）起应答反应。所以目前对脂肪组织的功能的认识已大大地前进了一步：脂肪组织除能贮存并释放能量外，还具备能与远处器官包括CNS沟通的必要的物质基础和精密的运行规律，并完全融合入一系列基本的生物学过程，包括能量代谢，神经内分泌功能及免疫功能的协调中去。

脂肪组织超量和不足均引起不良的代谢后果。脂肪组织超量或肥胖，尤其是内脏脂肪增加与胰岛素抵抗、高血糖、脂质异常、高血压、易于形成血栓及炎症状态有关。肥胖与这些伴随情况，统称为代谢综合征，在全球患病率增高。令人费思的是脂肪萎缩的患者（如用抗HIV逆转录病毒者易发生）和脂肪萎缩的啮齿类动物也发生代谢综合征。

除脂肪细胞外，脂肪组织中还含结缔组织基质，神经组织，基质血管细胞和免疫细胞。现已知多种主要的内分泌激素，如瘦素与脂联素等由脂肪细胞中非脂肪细胞成份所表达，两者合在一起，使脂肪组织成为真正的内分泌器官，下面按两大类分别叙述：一大类是对远处细胞和组织有代谢作用的分泌蛋白，另一大类则为局部起作用的与类固醇激素代谢有关的酶。

表3 脂肪组织中表达的受体举例 受体类型 举 例 传统的内分泌激素受体 胰岛素受体、胰升血糖素受体

GH受体、TSH受体

胃泌素/CCK-B受体、GLP-1受体 血管紧张素Ⅱ的1型和2型受体

激素的核受体 类固醇受体、Vit D受体

甲状腺激素受体、雄激素受体 雌激素受体、孕激素受体

细胞因子受体 瘦素受体、白介素6受体

肿瘤坏死因子α受体

儿茶酚胺受体 β1，β2，β3受体

α1，α2受体 CCG：胆囊收缩素，GLP：胰升血糖素样多肽 二、脂肪组织分泌的蛋白 （一）瘦素（Leptin）

瘦素的发现是脂肪组织分泌功能及肥胖研究的里程碑。瘦素作为典型的脂肪组织分泌的内分泌激素，自发现十年来受到广泛的重视及深入的研究。

1. 瘦素发现的背景：肥胖是机体脂肪细胞数量增加或体积增大且超过一定允许程度的病理状态，其发生与

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机体自身调节能量失衡有关。Kennedy 早于20 世纪50 年代就提出人的体脂在正常情况下能保持相对恒定，最简捷的方法就是脂肪组织释放一种化学物质，作为下丘脑的能量代谢反馈的信号。

60～70 年代Coleman 的小鼠联体共生实验预言自发肥胖的ob/ob 小鼠可能缺乏一种物质，这种物质在与ob/ob 小鼠具有同样表型而基因型不同的db/db 小鼠中却大量存在。继而Friedman 等提出几种单基因突变引起啮齿类肥胖的动物模型，这些突变基因分别为ob （肥胖，obese ）、db （糖尿病，diabetes ）、fa （脂肪，fat ）、tub （矮胖，tubby ）及Ay （肥胖黄，obese yellow ）等，其中ob/ob 小鼠为ob 基因缺陷，而db/db 小鼠则为db 基因突变。1994 年Friedman 实验室首次定位克隆了小鼠第6 对染色体上的ob 基因，并由DNA 顺序很快合成了ob 蛋白，后者被该实验室命名为1eptin （瘦素）, ob 基因也被称为瘦素基因。

1995～1996年相应的瘦素受体及瘦素受体突变的动物模型相继被发现，如db/db小鼠及fa/fa大鼠均发现有瘦素受体基因的突变。

2. 瘦素基因与瘦素受体基因及其突变

瘦素基因位于小鼠第6 号（人7q31 ）染色体ob 位点上，占据15 kb 基因组DNA，由3条外显子及2 条内含子构成，外显子2 和3 为密码区，被一2 kb 的内含子所分割，仅5‘区217 bp 对瘦素在脂肪细胞上特异的表达是必需的，除瘦素基因突变引起肥胖外，瘦素基因还与侧翼区某些标记有连锁关系，这种连锁可能与过度肥胖有一定关系。

由于瘦素对ob/ob 肥胖小鼠及饮食引起肥胖小鼠的显著减肥效应，学者们对病态肥胖者病因学可能会有所突破寄予了热切的期望，瘦素在生物进化过程中其化学结构和功能的高度的保守性更推动肥胖研究工作者在人类中寻找类似ob/ob 小鼠的瘦素基因突变的病例。尽管为此作了巨大努力，但迄今为止仅只有4 篇报道，两个家系发现瘦素基因突变所致的病态肥胖。1997 年Montague 等发现2 名英籍巴基斯坦裔表兄妹瘦素基因中第133 号密码子丢失1 个G ，两患儿病态肥胖，血清瘦素水平极低，其中一例用瘦素治疗后，体重减轻，并开始性发育。1998 年Strobel 等在一土耳其家系中发现3 例第105 号密码子C→T 突变（编码蛋白中Arg→Trp ）的纯合子（2 女，1 男），表现为低瘦素血症、多食、病态肥胖、及下丘脑性性腺功能低下。1999 年Ozata 等继续扩大该家系的研究，又发现了一例女性瘦素基因突变的纯合子，并观察到这4 例病人父母均为近亲婚配的杂合子。2004年报道一例巴基斯坦裔的加拿大儿童，与前述的巴基斯坦家庭无血缘关系，但突变部位相同，经过4年的重组瘦素治疗，所有症状持续改善。与ob/ob 小鼠类同，瘦素基因突变的纯合子，均伴有性腺发育的障碍，失去生殖能力。但很显然，在人类中，大多数肥胖者并非因瘦素基因缺陷、瘦素水平低下所引起，事实上，肥胖病人血瘦素浓度大多是升高的。

小鼠瘦素受体（LeP-R ）基因位于第4 号（人lp31 ）染色体db 位点上。人的LeP-R 基因长为70 kb ，由20 条外显子和19 条内含子组成，第3 和第4 号外显子编码信号序列，18 外显子编码跨膜结构，19 和20 号外显子编码胞内结构区。LeP-R 属细胞因子受体家族，JAK-STAT 为其主要的信号转导途径。已发现至少有5 种Lep-R 的异型体，分别是以a , b , c , d , e 来命名，其中LeP-Rb 的胞内区最长，主要存在于下丘脑，为效应受体。Lep-Re 是可溶性受体，为瘦素的结合蛋白。a , b , c , d 4 型受体均为单跨膜受体，除Lep-Rb 外其他3 种受体的功能尚未十分明了。

Lep-R 基因突变在肥胖动物模型中已经证实，如db/db 小鼠存在G → T 的点突变，引入新的剪切位点，fa/fa 大鼠在880 位核昔酸处出现点突（使269 位氨基酸Gln→Pro ）。在人类中Lep-R基因突变仅见一篇报道，为一法国家庭，父母都为杂合子，他们的9 个子女中发现3 姐妹有Lep-R基因突变，系在16 号外显子上有G → A 的突变，导致Lep-R 跨膜区和胞内结构区缺失。先证者1 岁起就多食，发现时为19 岁，BMI 高达65.5 ，表现为病态肥胖伴垂体性性腺功能减退，瘦素浓度异常增高，其杂合子父母瘦素浓度也增高，而基因型正常的纯合子同胞瘦素浓度则正常。 3. 瘦素的中枢作用与外周作用

瘦素的中枢作用通过其对下丘脑神经肽通路的影响而实现。体重（脂肪组织）增加使脂肪组织表达其自身容积的信号——瘦素的分泌增加，作用于下丘脑使POMC 系统合成增加，MSH 为其一种成分，作用于黑素促皮质素受体4 ( M4 ) ，引起一系列对肥胖作出的生理反应，即摄食减少，耗能增加及交感神经功能加强，以消耗脂肪的容量。而当机体处于饥饿状态、脂肪组织容量的下降时，瘦素作用于下丘脑，使NPY 合

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成分泌增加，通过Y5 受体，机体产生一系列对饥饿的反应，即摄食增加，副交感功能增强，耗能减少，体温下降，生殖功能降低，从而恢复脂肪的容量（图1 ）。瘦素的中枢作用近年来已被一系列精心设计的实验反复证实，这使近半个世纪以前Kennedy 提出的假设找到了具体的物质基础——瘦素。脂肪组织通过分泌瘦素使其自身的容量能相对保持恒定，也使Coleman 的曾一度令人费解的ob/ob 和db/db 小鼠联体共生系列实验结果得到了满意的解释。

摄食↓下丘脑下丘脑瘦素↓瘦素↑体重↓脂肪组织体重↑NPY↑Y5受体POMC(MSH) ↑M4 受体对饥饿的反应对肥胖的反应

体温↓

生殖↓摄食↑副交感功能↑耗能↓耗能↑交感功能↑图1 饥饿与肥胖时经瘦素及其神经肽通路的反应

在瘦素发现最初，认为瘦素仅通过其下丘脑的受体而产生生理效应。瘦素受体的广泛分布（包括在脂肪组织的本身在内）使人们推测其可能有外周生理作用。瘦素的外周受体与中枢受体一样可作为STAT 的通路。而瘦素对能量代谢的作用可能是中枢作用与外周作用的结合。

在胰腺中瘦素可直接抑制基础与葡萄糖刺激的胰岛素的释放，可能通过ATP 敏感的钾通道和Ca2+依赖的蛋白激酶C ，而GLP-1 可取消瘦素的这种抑制作用。此外，瘦素还能抑制前胰岛素原基因的表达及纠正ob/ob 小鼠胰岛血量增多的现象。在肝脏中瘦素直接影响肝脏的糖代谢，对糖原分解的作用类同胰岛素，对糖异生的作用类同胰高血糖素，使在肝脏氧化的基质从糖类转为脂质。许多短型的瘦素受体还在胃肠道发现。主要在空肠，其次在回肠，抑制肠对糖的吸收，减少载脂蛋白AIV ，从而减少乳糜微粒中的三酰甘油。同时还发现胃的主细胞中有瘦素的表达。瘦素可直接调节骨骼肌糖代谢，增加对葡萄糖的摄取，增加丙酮酸脱氢酶的活性，激活线粒体中UCP 的表达。瘦素对脂肪组织有直接的脂解作用，尤其是内脏脂肪对瘦素有很高的脂解敏感性。

瘦素对内分泌系统的作用以对下丘脑-垂体-性腺轴的影响最为引人注目。因瘦素基因或瘦素受体基因突变的肥胖动物或肥胖病人，都有生殖功能的障碍。单纯限制食物可使上述肥胖动物体重下降，但生殖能力未能恢复，若注射瘦素，在体重下降的同时生殖能力可奇迹般地恢复。同时，瘦素也可促进正常大鼠早熟。在妊娠时，瘦素浓度升高，这种升高是独立于BMI 的。青春发育期男孩与女孩瘦素变化是不同的：女孩是持续增高，一直到成年期；男孩则在青春发育早期增高，随着发育的进展而下降。提示瘦素对维持女性正常的生殖状态是必需的，而在男性，瘦素则可能是激发青春发育。瘦素对下丘脑、垂体及性腺都有独立的作用，故似可理解为瘦素是脂肪组织发出的、给生殖系统一种特殊的代谢信号。

瘦素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用主要是通过对室旁核CRH 神经元的影响而实现的，这种影响是双重的：既可兴奋突向其他部位的CRH 神经元节前中心，使活动增加，摄食减少；又可抑制突向正中隆突的CRH ，包括在脑干中的自主神经元，从而抑制垂体－肾上腺轴的兴奋性。

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虽然瘦素与甲状腺激素之间的关系尚无定论，然在饥饿时瘦素可刺激TRH 基因的表达，瘦素高峰可与TSH 的高峰同时出现，而24 %～31 % TSH 细胞中有瘦素基因的表达。鉴于瘦素与甲状腺激素均是影响代谢的重要激素，其间的内在关系更值得探索。

瘦素在生理状态下可刺激正常髓细胞系和红细胞系的发育，骨髓中大量的脂肪细胞可分泌瘦素，起旁分泌的作用。在急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病时，白细胞都有瘦素受体的表达，慢性粒细胞白血病急性发作时瘦素受体呈高表达状态，推测瘦素单独或与其他细胞因子协同刺激白血病细胞的增殖并阻止其凋亡。 4. 正常及疾病状态下的瘦素分泌

瘦素浓度的性别差异是该激素分泌的一大特点，血清瘦素浓度女性约为男性的3 倍，这种差别在不同种族、健康或疾病状态下都存在。

除性别外，瘦素与脂肪容量呈强正相关，表明其可能是脂肪组织与大脑沟通的一个信号，但相同肥胖度的人，其瘦素浓度仍可有很大差异，故必定有除脂肪细胞大小、数目及脂肪含量以外影响瘦素合成与分泌的因素。

饥饿状态对瘦素分泌的影响很大，肥胖成人禁食52～96h ，体重仅减4 % ，而瘦素却下降54 ％～72 % ，用葡萄糖可以使之迅速恢复。其机制可能是瘦素浓度反映了脂肪细胞葡萄糖的摄入及三酰甘油合成的状态。过度进食使瘦素浓度增高，若因过度进食使体重增加10 % ，体脂百分比从15.8 ％增至19.4 % ，而瘦素浓度却增加了3 倍。食物中脂肪百分比对人瘦素浓度影响不大。啮齿类动物因品系不同，对高脂饮食的敏感性不一。纤维素无明显作用，而限制锌则可使瘦素浓度下降。

瘦素与其他许多激素一样，呈脉冲性分泌且有一定的节律性，首先是昼夜节律，波峰出现在晚10:00 至凌晨3:00 ，波谷则在早上8:00 至下午5:00 。女性月经周期中瘦素也有变化，黄体期高于卵泡期，约高出50 ％。女性24h 绝对瘦素浓度高于男性，但昼夜波动小于男性，而肥胖者虽瘦素浓度高，但昼夜波动低钝，脉冲频率也较低。

有些内分泌激素也可影响瘦素的释放，其中最重要的是胰岛素。胰岛素对瘦素的分泌是延迟刺激作用，如白日胰岛素的释放导致夜晚瘦素的高峰，而夜晚低平的胰岛素曲线使白日瘦素处于波谷状态。而瘦素对胰岛素的分泌有直接与间接的抑制作用：直接激活ATP 敏感的钾通道，使胰岛β细胞超极化；间接则抑制副交感、刺激交感神经抑制胰岛素的分泌，这样形成了脂肪－β细胞轴的反馈调节机制。在病理状态下，由于瘦素受体的敏感性下降，引起β细胞去极化，促进胰岛素的分泌，正常的脂肪－β细胞轴的反馈调节机制被破坏，导致高胰岛素血症，进而发展成糖尿病。

疾病状态下瘦素水平的变化近年来有不少报道。首先肥胖病人中大多数瘦素增高，这与ob/ob 小鼠等肥胖动物模型的情况大相径庭，可能是由于―瘦素抵抗‖或瘦素调节体脂作用的脱逸，但糖尿病病人无论是1 型或2 型，瘦素浓度都无明显变化。1 型病人发生酮症酸中毒时瘦素浓度下降，补充胰岛素后恢复正常。UKPDS 测定1 187 例2 型糖尿病病人的血浆瘦素水平，发现瘦素浓度变异很大，分不出特别高或特别低的亚群；各种族间无明显差异，仅与性别及BMI 呈强相关，与胰岛素也呈正相关，而与治疗方法、病程、病情无关。尽管―瘦素抵抗‖与胰岛素抵抗常在肥胖人中同时存在，但瘦素升高并非是胰岛素抵抗的必备条件，事实上瘦素对胰岛素抵抗可能有双重作用：① 通过抑制IRS-1 磷酸化，诱导胰岛素抵抗；② 通过刺激磷脂酰肌醇，改善胰岛素抵抗。故将瘦素抵抗作为胰岛素抵抗甚或代谢综合征的一部分还有待商榷。 消瘦病人是否与瘦素相对增高有关？回答大部分是否定的。典型例子如神经性厌食症病人常极度消瘦，而瘦素水平的降低幅度比BMI 更甚，BMI 与瘦素的相关关系在BMI 低的部分是比较弱的，神经性厌食症显然不是由于瘦素的过度分泌使其食欲下降。HIV 感染及艾滋病病人的瘦素浓度与其BMI 相对应，故艾滋病病人的消瘦也与瘦素无关。但在慢性阻塞性肺部疾病中，瘦素／脂肪体积之比较高，且瘦素与可溶性肿瘤坏死因子sT-NF-R55 呈正相关，提示在这类病人中，瘦素相对的高水平可能与病人进食量减少及炎症有关。晚期肿瘤病人瘦素浓度较高也值得注意。

瘦素引起交感神经兴奋是否会导致高血压？Shou 测定了92 例原发性高血压（EHP ） 病人的瘦素与92 名BMI 相匹配的正常人比较，发现男性EHP 病人瘦素升高，而女性则无差异。Adamczak 测定43 例EHP 病

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