2型糖尿病的发病机制
2型糖尿病（T2DM）是遗传和环境因素共同作用而形成的一种多基因遗传性疾病。遗传因素和环境因素的多样性造成了患病个体的多样性和异质性。目前普遍认为，胰岛素抵抗和β细胞分泌缺陷是T2DM发病机制的两个主要环节。本章主要从这两方面阐述T2DM的发病机制。 第一节 ?细胞功能缺陷在T2DM发病机制中的作用 一．胰岛素分泌量的缺陷
1.空腹胰岛素浓度：在吸收后（postabsorptive)状态，T2DM患者血浆胰岛素浓度正常或升高，甚至部分患者空腹胰岛素浓度亦正常。T2DM患者存在空腹高血糖，对?细胞造成持续性刺激，导致基础胰岛素分泌水平增加。空腹血糖与空腹胰岛素间的关系呈倒“U”形或马蹄形曲线（图1）。当空腹血糖浓度由4.4 mmol/L（80 mg/dl）增至7.8 mmol/L（140 mg/dl）时，空腹胰岛素水平迅速增加，达对照组的2-2.5倍，这是?细胞对葡萄糖稳态破坏产生的适应性反应。当空腹血糖浓度超过7.8 mmol/L（140 mg/dl）时，?细胞不再能维持高速率的胰岛素分泌。这种基础胰岛素浓度降低具有重要的病理意义。此时胰岛素抑制肝脏葡萄糖产生的效应减弱，肝糖输出增多，成为引起空腹高血糖的主要原因。在T2DM患者，空腹血糖在13.9-16.7 mmol/L（250-300 mg/dl）之间时，基础血浆胰岛素浓度与对照组相似或略高。空腹高血糖与空腹高胰岛素血症并存提示存在严重的胰岛素抵抗。 2.葡萄糖刺激的胰岛素分泌 （1）T2DM伴高胰岛素血症
T2DM患者口服和静脉葡萄糖负荷后血浆胰岛素水平呈现很强的异质性，可以升高、正常或降低。以绝对量计，尽管胰岛素水平可以升高或正常，但相对于血糖水平而言胰岛素的分泌是不足的。不过这也表明，除胰岛素分泌缺陷外，还有其它的因素参与了糖代谢紊乱的形成。血浆胰岛素水平的这种多样性变化的可能原因为：（1）血浆胰岛素水平与高血糖和糖尿病的严重程度之间关系的复杂性。（2）糖尿病的病因，胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌缺陷。
若以空腹血糖浓度作为衡量糖尿病严重程度的指标，在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中（100 g葡萄糖），平均血浆胰岛素浓度与空腹血糖的关系呈倒“U”形曲线（图2）。在正常人，空腹血糖4.4 mmol/L（80 mg/dl）时，葡萄糖负荷2小时后平均胰岛素浓度为50 uU/L。进展至糖耐量减低（空腹血糖 6.7 mmol/L，120 mg/dl）时，葡萄糖负荷2小时后胰岛素分泌较上述正常人增加约2倍。只要?细胞能保持这种高速率分泌，则可维持糖耐量正常或仅轻度异常。当空腹血糖>6.7 mmol/L（120 mg/dl）时，葡萄糖负荷后?细胞不再能维持其高速率分泌，胰岛素分泌进行性减少，血糖进一步升高。当空腹血糖达8.3-8.9 mmol/L（150-160 mg/dl）时，葡萄糖负荷后胰岛素的分泌量与正常非糖尿病个体相似，但相对于高血糖而言，胰岛素分泌是严重不足的。若空腹血糖进一步升高（>8.3-8.9 mmol/L，150-160 mg/dl），以绝对量计几乎呈胰岛素缺乏状态。当空腹血糖>11.1-12.2 mmol/L（200-220 mg/dl）时，血浆胰岛素对糖负荷的反应明显迟钝。不过在吸收后状态，胰岛素分泌速率仍加快，高胰岛素血症仍然存在，甚至在空腹血糖达13.9-16.7 mmol/L（250-300 mg/dl）的糖尿病患者亦是如此。
在T2DM的高危人群，如美国印第安人、墨西哥裔美国人及太平洋岛国患者中，T2DM与肥胖密切相关。在这些人群中，从糖耐量正常进展至糖耐量减低时，空腹和葡萄糖刺激的胰岛素水平显著增加，机体对胰岛素的敏感性降低。必须指出，尽管血浆胰岛素水平增加2-3倍，但若不伴胰岛素分泌缺陷也不会出现糖耐量减低。
纵向研究显示，T2DM发病前最早的异常是空腹和葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加和机体对胰岛素的敏感性降低，随之出现胰岛素高速率分泌不能维持，出现空腹高血糖和糖耐量减低。多数研究表明，T2DM发病前出现高胰岛素血症，并认为高胰岛素血症可预测糖耐量减低和糖尿病的发生。
（2）T2DM伴低胰岛素血症：尽管有很多证据表明，在T2DM发病前存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，但也有一些研究发现，胰岛素绝对缺乏伴或不伴胰岛素敏感性降低也可引起T2DM的发生。最好的例证是青少年起病的成年型糖尿病（MODY）。尽管目前MODY已归为特殊类型糖尿病，但可视为T2DM的一个
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家族性亚型。在普通的T2DM中，也有学者提出胰岛素分泌缺陷是其原发性损害，认为高胰岛素血症是继发于高血糖。在许多消瘦的欧洲裔空腹血糖轻度升高的T2DM患者，OGTT的各点均显示胰岛素的分泌缺陷。在纽约的50％黑人T2DM患者存在严重的胰岛素分泌缺陷而胰岛素敏感性正常。这些资料表明，单一的胰岛素分泌缺陷而无胰岛素抵抗也可导致T2DM的发生。但也有一些问题迄待解决，如单一的胰岛素分泌缺陷是如何导致普通的T2DM的发生？在这些胰岛素缺乏的患者中，为什么高血糖损害了胰岛素的作用，但并不出现胰岛素抵抗？ 二．胰岛素分泌质的缺陷
T2DM血循环中胰岛素总的变化已如前所述，T2DM的胰岛素分泌还呈现很多细微的变化，它们可能在影响胰岛素的效应中起关键性作用。
1.第一相胰岛素分泌：正常人胰岛素第一相分泌峰值在负荷后2-4 min 出现，6-10 min后消失；若负荷持续存在，随后出现胰岛素的第二相分泌，直至葡萄糖被清除。口服葡萄糖负荷后，由于葡萄糖缓慢进入血循环，外周血胰岛素水平不能显示胰岛素的第一相分泌。第一相胰岛素分泌在抑制基础状态下肝脏葡萄糖产生中具有重要意义。在T2DM早期，第一相胰岛素分泌延迟或消失。已有证据表明，胰岛素第一相分泌缺陷参与了胰岛素抵抗的发生。在糖耐量减低患者和血糖正常的T2DM的一级亲属中亦观察到胰岛素第一相分泌缺陷。因此这种缺陷很可能是原发性损害，而不是继发于高血糖（葡萄糖毒性）。在T2DM患者中，胰岛素第二相分泌亦减少，因此一旦出现糖尿病，就难以区分胰岛素的哪一相分泌缺陷对血糖的影响更大。磺脲类药物能显著改善胰岛素的两相分泌，并可增强胰岛素的信号转导，发挥胰外降糖效应。
2.胰岛素的脉冲式分泌：如其它激素一样，胰岛素亦呈脉冲的方式分泌。正常人在空腹时，胰岛素的脉冲分泌周期为13 min。胰岛素的脉冲式分泌有助于防止靶组织中胰岛素受体水平的下调，维持胰岛素的敏感性。反之，持续的高胰岛素血症将导致胰岛素受体水平下调，引发胰岛素抵抗。在T2DM中，胰岛素的分泌谱紊乱，正常的间隔13 min脉冲消失，出现高频（5-10 min）脉冲。胰岛素的脉冲式分泌缺陷是T2DM的早期标志，但它在T2DM发病机制中的作用尚未阐明。此外，在T2DM的一级亲属中亦观察到正常的胰岛素脉冲式分泌消失，提示胰岛素的脉冲式分泌缺陷亦是原发性损害。
3.胰岛素原：人前胰岛素原（preproinsulin）在粗面内质网经酶去除信号肽后转变成胰岛素原（proinsulin）。胰岛素原在高尔基体经激素原转换酶2（PC2）、激素原转换酶3（PC3）和羧肽酶H的作用下转变成胰岛素，同时产生C肽和去二肽胰岛素原。高血糖可强力刺激胰岛素原和PC3的合成，但PC2和羧肽酶H不受血糖的影响。在胰岛素抵抗和慢性高血糖时，持续刺激?细胞，PC3和胰岛素原的合成增加，导致T2DM中胰岛素原与胰岛素的比例增加。不过从胰岛素原加工成胰岛素的过程能正常进行，表明?细胞内有足够量的PC2和羧肽酶H。胰岛素原的生物活性约为胰岛素的15％。 三．?细胞功能缺陷的原因
1.遗传性因素：凡是参与葡萄糖识别、胰岛素加工或分泌的特异性蛋白基因突变均会导致?细胞功能紊乱。迄今为止仅发现少数这类信号蛋白的基因突变，如葡萄糖激酶、线粒体DNA、胰岛素及胰岛素加工的酶等。葡萄糖激酶突变导致MODY2。线粒体基因突变导致多种呈母系遗传的综合征。线粒体基因突变糖尿病表现为糖尿病、肌病、耳聋和其它异常。胰岛素基因突变导致“胰岛素病综合征（insulinopathy syndrome）”，出现不同程度的糖耐量减低和高胰岛素血症。其它可能与?细胞功能缺陷有关的基因还有葡萄糖转运子2（GluT2）、?细胞表面的钾通道蛋白和胰岛淀粉样多肽（IAPP）等。 2.β细胞量：β细胞数目是决定胰岛素分泌量的关键因素。多数研究表明，在长病程T2DM患者β细胞量呈一定程度的下降，约减少20-40％。从形态学看，胰岛的朗罕氏细胞基本正常，也未发现胰岛炎。目前β细胞量减少的机制尚不清楚，也不能简单地归结为年龄因素。肥胖或其它胰岛素抵抗状态下，常伴有β细胞量的显著增加。因此任何胰岛素抵抗状态下出现β细胞量的并不明显的减少就可能具有重要的病理意义。不过，β细胞量减少80-90％以上才足以导致胰岛素缺乏和糖尿病，且目前尚不清楚在T2DM的最早期，是否存在β细胞量的减少。因此除β细胞减少外，很可能存在其它因素损害了胰岛素的分泌。 3.低出生体重：研究表明，胎儿期和出生后第一年内营养不良易患T2DM。回顾性分析发现，成年后患T2DM与出生时和出生后第一年的体重呈反向关系，且这种关系在出生时体重较轻而以后变得肥胖的患者中尤为显著。其机理可能是由于胎儿期和出生早期营养不良，尤其是蛋白质和某些氨基酸的缺乏损害?细胞的发
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育。此外，胰岛素原的水平升高也与低出生体重相关。 4.IAPP、类高糖素肽－1（GLP-1）和甘丙肽（galanin）
IAPP，又称胰淀素，由?细胞合成，与胰岛素共同贮存和释放，该基因与胰岛素基因有相似的启动子序列。在葡萄糖和其它促泌剂作用下，IAPP与胰岛素平行分泌，但IAPP的浓度明显低于胰岛素，两者的克分子比例为1:10～50。胰岛淀粉样变性是T2DM的特征性病理改变。在96％的T2DM的胰岛中可观察到此种变化。胰岛淀粉样沉积物由IAPP形成的不溶性纤维组成。促使正常的可溶性IAPP向不溶性纤维转变的致病因子，目前尚不清楚。在人类，需胰岛素替代治疗的T2DM患者较饮食或药物可控制的患者胰岛内胰岛淀粉样变性更广泛，提示胰岛淀粉样沉积影响了?细胞的功能，但其确切的机理亦未阐明。目前认为，淀粉样纤维在?细胞和毛细血管间沉积，且深深嵌入细胞膜，损害了细胞膜对葡萄糖的感知和胰岛素的分泌。IAPP是否具有细胞毒作用尚存争议。有证据表明，胰岛淀粉样沉积可能在T2DM后期胰岛素分泌能力激剧下降中起重要作用，这也为T2DM的防治提供了新的药物靶点。在日本的一组研究显示，胰淀素基因第20位密码子由丝氨酸到甘氨酸的突变（S20G）后患T2DM的风险增加。近年发现，胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme IDE）也是一种胰淀素降解酶，它在胰淀素清除和阻止胰岛淀粉样变性的形成中起重要作用。转基因鼠研究表明，胰腺和血浆中IAPP的水平显著升高，但并未出现高胰岛素血症和高血糖。基因相关和连锁分析亦未发现IAPP与T2DM有相关性。
GLP-1由小肠合成和分泌，与?细胞上特异性受体结合，强力促进胰岛素分泌。近年研究发现，GLP-1呈磷脂酰肌醇3激酶（PI-3K）依赖的方式激活蛋白激酶C?异形体（PKC?），并促进PKC?向胞核转位，增加?细胞DNA合成和胰岛素基因的表达。在T2DM患者GLP-1正常或升高，但GLP-1促进胰岛素分泌的效应减弱，提示存在?细胞GLP-1抵抗。
甘丙肽，29肽，由交感神经末稍释放。在啮齿动物，甘丙肽能抑制基础和饮食诱导的胰岛素分泌。在人类，未发现甘丙肽能影响葡萄糖刺激的胰岛素分泌。 5.葡萄糖毒性（glucotoxicity）
目前认为导致胰岛素分泌缺陷的最可能获得性因素是葡萄糖毒性。严格的血糖控制可显著改善胰岛素的分泌，这强力提示高血糖损害了胰岛β细胞的功能。给切除90%胰腺造成糖尿病模型的大鼠长期喂食根皮苷（phlorhizin）（强力抑制肾小管的葡萄糖转运，除血糖外，不改变其它代谢环境），结果显示，长期高血糖至少可部分影响β细胞对急性高血糖的反应性。β细胞长期暴露于高浓度的葡萄糖会损害胰岛素的基因转录，导致胰岛素的合成和分泌减少。有学者将这种暂时的、易诱导的、可逆的胰岛素分泌损害称为“失敏感（desensitization）”，而将β细胞分泌功能不可逆性丧失称为“葡萄糖毒性”。长期的高血糖能导致β细胞由暂时的不适应进展至不可逆性的功能丧失。因此高血糖已不仅仅是一种表现，也是损害胰岛素分泌的致病因素。
长期高血糖可通过下列机制损害β细胞的分泌功能：（1）抑制转录因子胰腺十二指肠同源异型盒-1（pancreas duodenum homeobox-1, PDX-1）和大鼠胰岛素启动子元件3b结合蛋白（rat insulin promotor element 3b binding protein, RIPE3bBP）的活性以及增强CCAAT/增强子结合蛋白?（CCAAT/EBP?）的活性，抑制胰岛素基因的表达，减少胰岛素的生物合成。（2）通过已糖胺途径强化，导致细胞内葡萄糖胺（glucosamine)含量升高，后者可降低β细胞对葡萄糖的敏感性，并可抑制三磷酸肌醇/Ca2+和二酯酰甘油信号转导通路，抑制胰岛素的分泌。（3）加速体内多种蛋白质的糖基化反应，形成晚期的糖基化终末产物（AGEs），后者与其受体结合后发生氧化应激反应，生成多种有活性的氧化产物（reactive oxygen species ROS），由于?细胞较其它组织中抗氧化酶含量低得多，因此更易受到氧化产物的破坏。4）加速β细胞的调亡。
6.脂毒性（lipotoxicity）
近年，在T2DM的发病机制中又提出了脂毒性的概念，由于脂毒性与葡萄糖毒性有许多交叉，因此称之为“糖脂毒性（glucolipotoxicity）”或“脂糖毒性（lipoglucotoxicity）”可能更合适。已有证据表明，脂代谢的变化在葡萄糖引发的胰岛素分泌过程中起重要的辅助作用（图3）。胞液中长链脂酰辅酶A酯是细胞内游离脂酸（FFA）的激活形式和FFA代谢酶的底物，也是胰岛素分泌的触发因子。FFA与脂肪酸结合蛋白2结合运输至β细胞，在胞液中转化成脂酰辅酶A衍生物。在基础状态下，脂酰辅酶A由肉毒碱棕榈酰转
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移酶（CPT-1）运输至线粒体，进入三羧酸循环或β氧化。当血糖升高时，该过程被抑制。胞液中长链脂酰辅酶A增加，刺激胰岛素的分泌。糖代谢增加导致丙二酰辅酶A形成增加，后者通过抑制CPT-1增加胞液中脂酰辅酶A水平。细胞内葡萄糖增多，三羧酸循环加速，导致草酰乙酸畜积，后者与乙酰辅酶A结合生成柠檬酸，柠檬酸被运输至胞液，转变成乙酰辅酶A，后者在乙酰辅酶A羧化酶作用下生成丙二酰辅酶A，再通过抑制CPT-1增加胞液中脂酰辅酶A水平。长链脂酰辅酶A可通过下列机制促进胰岛素的分泌：（1）增加细胞内Ca2+浓度，促进胰岛素颗粒的胞吐作用；（2）增加磷脂酸和DAG合成，激活蛋白激酶C（PKC），促进胰岛素的胞吐作用；（3）直接促进胰岛素颗粒的胞吐作用。 葡萄糖和FFA均能迅速增加胰岛素的分泌。但β细胞暴露于FFA或葡萄糖中，通过葡萄糖－脂肪酸循环（Randle循环）开放，抑制胰岛素的分泌。此时β氧化增强，乙酰辅酶A生成增加，抑制丙酮酸脱氢酶活性，导致柠檬酸水平升高，后者抑制磷酸果糖激酶和糖酵解，因此葡萄糖毒性可能是通过脂毒性介导的。体外研究发现，β细胞暴露于葡萄糖或脂质中，胰岛素分泌受损会持续相当一段时间，这表明细胞内脂代谢改变很可能调控了一些参与葡萄糖介导的胰岛素分泌的基因表达。现已证实长链脂酰辅酶A下调乙酰辅酶A羧化酶基因表达，并上调CPT-1基因表达，导致脂酰辅酶A运输至线粒体进行β氧化增加（肌肉组织的胰岛素抵抗和肝脏的糖异生增加），胞液中脂酰辅酶A降低，胰岛素的分泌减少。将β细胞长期暴露于高浓度的FFA中，亦观察到类似的改变。 第二节 胰岛素抵抗在T2DM发病机制中的作用 一．胰岛素抵抗的部位
胰岛素在调节机体葡萄糖稳态中起关键作用。它主要通过下列三种紧密联系的机制发挥降血糖效应：（1）抑制肝脏葡萄糖产生；（2）刺激内脏组织（肝脏和胃肠道）对葡萄糖的摄取；（3）促进外周组织对葡萄糖的摄取。组织对葡萄糖的摄取主要通过葡萄糖氧化和非氧化（主要为糖原合成）途径来实现的。 1. 肝脏葡萄糖产生（Hepatic Glucose Production HGP）
用3H标记葡萄糖研究显示，健康个体吸收后状态下，肝葡萄糖产生速率约为1.8-2.0 mg/kg/min。这一速率对维持脑和其它神经组织的能量供应是至关重要的。进食混合性食物或葡萄糖负荷后，胰岛素由门静脉进入肝脏，与肝细胞表面的特异性受体结合，抑制肝糖输出。若肝脏不能有效感知胰岛素的信号，持续产生葡萄糖，此时肝脏和胃肠道均有葡萄糖进入血循环，导致显著的高血糖。伴有中等度空腹高血糖的T2DM患者，其基础HGP约增加0.5mg/kg/min，显著高于正常人，且发现基础HGP的增加与空腹高血糖的程度密切相关。这表明在伴明显的空腹高血糖（>7.8 mmol/L）的T2DM患者，肝糖输出增加是导致空腹高血糖的主要原因。
在吸收后状态，糖尿病患者的血浆胰岛素和血糖水平均升高。高胰岛素血症是HGP的强力抑制因子，因此T2DM患者在吸收后状态必定存在显著的肝脏胰岛素抵抗，导致肝脏葡萄糖输出增多。单纯的高血糖也能有力抑制HGP，因此在T2DM中，也可能存在肝脏对葡萄糖的抵抗，导致葡萄糖对HGP的抑制效应减弱。目前一致认为，当空腹血糖>7.8 mmol/L时，T2DM患者的HGP增加提示存在显著的肝脏胰岛素抵抗。但血浆胰岛素浓度达多少时提示存在肝脏胰岛素抵抗，现尚无定论。已有证据表明，肝脏的胰岛素抵抗亦受获得性因素的影响，且随病情的进展而加重。
肝脏葡萄糖产生有两种形式：肝糖原分解和糖异生。多数研究认为，肝糖异生增加是HGP增多的主要原因。导致肝糖异生增加的机制尚未阐明，可能与下列因素有关：高胰高血糖素血症；糖异生的原料，如乳酸、丙氨酸和甘油等增加；FFA氧化增加；对胰高血糖素的敏感性升高和/或对胰岛素的敏感性降低等。 2.肝脏葡萄糖摄取
胰岛素作用受损的另一表现为肝脏对葡萄糖的摄取减少。在人类由于难以进行门静脉插管，不能直接测定肝脏对葡萄糖的处理能力。有学者应用肝静脉插管联合正葡萄糖胰岛素钳夹技术，检测伴轻到中度空腹高血糖的T2DM的内脏组织（肝脏和胃肠道）在维持葡萄糖稳态中所起的作用。在吸收后状态，T2DM和对照者的内脏葡萄糖净释出量反应了肝脏的葡萄糖产生量。胰岛素能迅速抑制内脏的葡萄糖输出（抑制肝糖产生），20 min后内脏组织净葡萄糖摄取和释放为零。高胰岛素血症持续2小时后，内脏组织出现少量的净葡萄糖摄取，约为0.5mg/kg/min。这样的摄取速率与基础状态下是相等的，表明内脏组织象脑组织一样，
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对胰岛素的刺激不敏感。值得注意的是，在整个胰岛素钳夹试验的任何时间段，T2DM患者与对照组的内脏葡萄糖摄取量并无差异。因此，静脉葡萄糖输注并未显示T2DM患者存在内脏（肝脏）葡萄糖摄取缺陷。 在正葡萄糖高胰岛素条件下，输入的葡萄糖仅很少部分由内脏（肝脏）摄取。在胰岛素钳夹试验中，整个机体对葡萄糖摄取的平均速率为7 mg/kg/min，其中仅7％或0.5 mg/kg/min由内脏摄取。在正葡萄糖钳夹试验中，T2DM患者与对照组的胰岛素介导的机体的葡萄糖处理速率的差异为2.5 mg/kg/min。因此从定量的角度看，内脏（肝脏）的葡萄糖摄取缺陷在整个机体的葡萄糖摄取缺陷中并不占主要地位。
总之，在伴由中度空腹高血糖（<8.9-10.0％）的T2DM中，胰岛素抑制HGP缺陷和肝葡萄糖摄取减少均不足以解释胰岛素敏感性降低。在低浓度胰岛素（+100 uU/ml）钳夹试验中，HGP增加是导致有严重空腹高血糖的T2DM机体胰岛素抵抗的主要原因。 3.外周（肌肉）葡萄糖摄取
已有资料表明，T2DM患者肌肉组织对葡萄糖的基础处理速率显著增加。这是由于在吸收后状态，高血糖被动促使葡萄糖进入肌细胞。但须指出，T2DM患者外周组织（肌肉）对葡萄糖摄取增加是不正常的。在吸收后状态，T2DM患者肌肉组织内葡萄糖氧化作用和糖原合成酶活性均受损，没有净葡萄糖合成糖原。因此，在吸收后状态，肌肉组织过量摄取的葡萄糖被转换为乳酸，随后释放入血成为肝脏糖异生的原料。在内脏组织亦存在类似的循环（肠道摄取葡萄糖，转换成乳酸，由门静脉被肝脏摄取，经糖异生又转换成葡萄糖）。乳酸循环（Cori循环）活性增强，糖异生原料增加成为维持糖尿病患者HGP增加的重要机制。 用正葡萄糖胰岛素钳夹试验测定腿部对葡萄糖的摄取，结果发现在对照组高胰岛素血症促进葡萄糖的摄取速率迅速增加，达平台值时约为10 mg/kg腿重/min；而在T2DM患者，胰岛素的作用延迟约40min，且促进葡萄糖摄取的作用显著迟钝，对葡萄糖的摄取速率下降50％。这表明T2DM患者胰岛素抵抗的主要部位在外周组织，后者主要包括肌肉和脂肪组织。有资料显示，在输注或摄入葡萄糖后，脂肪组织仅摄取2-3％。在正常人约75％的葡萄糖由肌肉组织摄取。因此，在T2DM患者肌肉组织对葡萄糖的摄取受损是外周胰岛素抵抗的主要原因。
在正葡萄糖胰岛素钳夹试验中，内源性胰岛素分泌被抑制，糖尿病患者与对照者的血浆胰岛素浓度是一样的。T2DM的HGP抑制程度及内脏葡萄糖摄取与对照者相似。这也提示外周组织是胰岛素抵抗的主要部位。
大量的证据表明，胰岛素抵抗是T2DM和糖耐量减低的重要致病机制。但必须注意到，在吸收后状态，上述组织在胰岛素抵抗中所起的作用与胰岛素刺激下的胰岛素作用缺陷有很大不同。在基础状态下，肝脏是胰岛素抵抗的主要部位，表现为尽管存在空腹高血糖和高胰岛素血症，肝糖仍过度产生。在吸收后状态，以绝对量计，尽管组织对葡萄糖的摄取增加，但机体对葡萄糖的处理速率（如葡萄糖的清除）是降低的。在葡萄糖输注或摄入后，胰岛素刺激状态下，骨骼肌对葡萄糖摄取减少和胰岛素抑制HGP的效应受损在胰岛素抵抗的发病机制中均起主要作用。从定量的角度，胰岛素介导的肌肉组织对葡萄糖的摄取减少和胰岛素抑制HGP的作用缺陷在T2DM患者机体糖代谢紊乱中的作用是大致相同的。然而，在正葡萄糖高胰岛素条件下，HGP被大部分抑制，肌肉组织对葡萄糖摄取受损是导致胰岛素抵抗的主要原因。 二．胰岛素抵抗的发生机制
胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多种基因的多态性、突变有关。目前普遍认为普通型2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛素抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。 (一)胰岛素信号蛋白遗传变异
1.胰岛素受体基因突变：由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后，人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。经多个实验室的研究，发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的
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