分子内分泌学教材（第三版）

上海交通大学医学院研究生课程

《分子内分泌学的基础与临床》

教材目录

1. 原发性醛固酮症的发现及对此综合征的筛查 2. 2型糖尿病的发病机制 3. 餐后高血糖与心血管病 4. 脂肪内分泌学 5. 骨质疏松与遗传及其研究策略 6. 自身免疫性甲状腺病的发病机制

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢学科

2007年9月

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原发性醛固酮症的发现及对此综合征的筛查

思维敏锐，推断合理

1954年4月的一天，美国密歇根大学(The University of Michigan)医学院内科教授Jerome W. Conn在作例行的病室巡视中，他的同事向他汇报了一例34岁的女性患者(M.W.)，7年来有间歇性手足搐搦，肌无力，肌瘫痪，4年来发现高血压 (收缩压 180、190 mmHg)，数年来有多尿及夜尿增多；体检示血压增高176/104 mmHg。Chvostek及Trousseau征阳性，心脏未扩大，无水肿。突出的实验室检查异常为低血钾及代谢性碱中毒。听完病史介绍后，Conn未继续巡视下去，却停了下来进行思考。同事有些不解，为何对这位诊断明确的“失钾性肾炎”患者发生了兴趣，是什么问题使他止步不前，陷入沉思呢?

Conn当时思索的是：这位表面看上去是肾脏疾病伴发大量钾丢失的患者的病因会不会是肾上腺盐皮质激素过多呢。Conn的想法并未立即得到同事的认可，他们面面相觑，表情有些茫然。

Conn之所以有上述的想法，是因为于1943~1948年间他的实验室对高温条件下人体的生理性适应能力做过深入的研究。根据汗液中钠及氯化物浓度的变化，结论为在高温导致多汗、体液及电解质丢失的状况下，肾上腺盐皮质激素活性增强，是机体在“应激”(stress)状况下的一种代偿性反应，而在另一些应激下，则出现糖皮质激素活性过强。

20世纪30~40年代对肾上腺皮质的实验生理学研究已提出肾上腺皮质激素有理糖及理盐功能，糖皮质激素的代表已被确定为氢皮质素(皮质醇)，但是否存在着特异的盐皮质激素，抑或潴钠、排钾只是糖皮质激素兼有的生理作用，一直未有定论。直到1953年英国化学家Simpson和Tait建立了一种高度敏感的测定盐皮质激素的生物测定法，在此基础上从500 kg牛肾上腺中提取出了21 mg结晶的盐皮质激素：“电(解质)皮质素”(electrocortin)。数月后electrocortin的化学结构被阐明，由于其含有醛基而被称为“aldosterone”，即醛固酮。

就是在此特定的条件下：原来深厚的对盐皮质激素活性的研究基础，加上刚出现的醛固酮这一新激素突破性进展所激活的临床思维，促使Conn在见到这一病例时作出了原创性的判断。 深入研究，多方求证

在初步判断患者M.W.的病情可能是由于肾上腺盐皮质激素过多所致后，M.W.随即于1954年4月27日被转入代谢研究组病室进行了一系列研究，主要结果如下。

电解质研究：血清钠高于正常而唾液、汗液中钠却低于正常，与此相反血清钾低于正常，而唾液、汗液钾高于正常，提示肾上腺盐皮质激素对唾腺、汗腺上皮细胞的作用增强。尿电解质排量表明，钾代谢处于负平衡，而钠代谢处于平衡状态。此首例研究即已发现了以后被证实，并称之为原醛症中肾脏对醛固酮潴钠作用的“脱逸现象”(escape phenomenon)。

肾上腺盐皮质激素测定：当时尚未建立经层析法分离类固醇，进行各种肾上腺皮质类固醇的化学测定法，放射免疫法尚未问世。可利用的仅为生物测定法，测患者及正常人尿中所含有的潴钠活性进行比较。Conn实验室按Luetscher (1954)方法测定正常人尿中潴钠活性相当于醋酸去氧皮质酮 (DCA) 24~115 μg /日，而患者M.W.连续5天，所测尿潴钠活性却介于DCA 300~2300 μg /日，较正常人高4~30倍。证明患者尿中含有大量的潴钠皮质类固醇。患者尿17-酮类固醇、17-羟类固醇测定皆处于正常范围。患者对氢皮质素注射后尿氮增加的反应为正常，停用氢皮质素后尿氮减少，说明患者肾上腺糖皮质激素分泌正常，对注射外源性糖皮质激素后的生理反应也为正常。

肾功能检查显示肾小球及肾小管功能尚正常，仅有的不正常为尿浓缩功能减退，尿比重恒定处于1.010，在注射血管加压素后尿比重也不增高，说明尿比重较低并非由于继发性血管加压素受到抑制。 各种肝功能检查未显示有肝损害。

根据上述临床表现及实验室检查结果，判定此例患者的临床综合征系由盐皮质激素：醛固酮过多所致，病

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因在肾上腺。治疗方案应采用双侧肾上腺切除术，术后用肾上腺皮质激素作替代治疗，以解除患者的临床症状及代谢异常。

此例患者的研究整理成文后 (一直到术前检查研究为止) 投寄美国的“实验与临床医学杂志 (J. Lab. Clin. Med)”，题目为“Primary Aldosteronism, A New Clinical Syndrome”(一种新的临床综合征，原发性醛固酮症)。

(1)

此文于1955年1月在J. Lab. & Clin. Med.第45卷第1期以首篇论文发表。

1954年10月29日于芝加哥，Conn作为主席在临床研究学会第27届年会上作了此例研究的报告。 1955年1月在J. Lab. & Clin. Med上发表的文章后面加了一个附注，说明该患者已于1954年12月10日作了手术，切除了右肾上腺腺瘤。

1955年4月，J. Lab. & Clin. Med.发表了此项研究的后续报道，简述了手术结果及疗效(2)。 手术疗效卓著，传播立竿见影

1955年4月27日，Conn在费城美国内科医师学院第36届年会上作了“原发性醛固酮增多症：一个新病种”的有关M.W.患者诊断及治疗的完整报告。

在治疗及疗效中提到患者在经过前述检查后，回家休息了60天，每天除饮食中含钾外，补钾盐200 mEq，再入院时，病情有所改善。

1954年12月10日，按原定计划进行肾上腺手术，由外科Dr. William C. Baum主持。术前开始静脉滴注氢皮质素。手术过程中，当两侧肾上腺被暴露时，全体参与者既惊又喜地发现右肾上腺皮质有一直径4 cm的肿瘤；作了包括肿瘤的右肾上腺切除术，保留了左侧肾上腺并作了活检。 各种病理、生化、临床研究结果要点如下：

肿瘤组织提取物作潴钠活性测定：以生物学测定估计，每克肿瘤组织所含潴钠活性较牛肾上腺大10~100倍，较猪肾上腺大10倍，较引起Cushing综合征的肾上腺皮质肿瘤大30倍。肿瘤提取物纸层析显示患者肾上腺含有大量不同于氢皮质素、皮质素、皮质酮、去氧皮质酮的物质，而其在纸层析上的移动速率同于纯醛固酮，间接地证明肿瘤含有大量醛固酮。

肾活检示，弥漫性肾小管上皮细胞空泡变性，此种病变符合慢性严重钾缺乏症中的肾小管病变，与患者肾浓缩功能减退有关。此外肾脏有明显的小动脉硬化。

患者肌肉活检未见血管损害，但肌组织中钠含量明显高于正常肌组织，钾含量则明显较正常为低，反映大量盐皮质激素对肌组织中电解质含量的影响。

生化及临床改变：在手术后第14天，血pH、CO2结合力、血钾、汗钾、尿量、尿pH全部恢复正常。血压于第14天回复正常。术后第6天，困扰患者多年的多饮、多尿、夜尿增多消失。肾脏浓缩尿液功能改善，但仍低于正常。

手术后16天内，钠处于负平衡，钾处于正平衡，以后钠、钾代谢处于平衡状态。手术前尿中甚高的潴钠活性在手术后已不能测得。

自Conn于1955年1月发表第1例原醛症研究的初步报道至1955年4月在美国内科医师学院年会上作此例患者诊断、治疗、疗效完整报告的短短不到4个月时间内，通过文献中报道及医学家之间的联系，Conn了解到已有12例原诊断为“失钾性肾炎”(或类似名称)的患者被证实为原发性醛固酮症。连同Conn报道的患者共13例中，9例切除肾上腺皮质腺瘤、1例作双侧肾上腺切除术被治愈，另3例患者在死亡后尸检时发现肾上腺皮质腺瘤。

1957年9月上海第二医学院附属广慈医院(现瑞金医院)内科内分泌病区，收治了一例54岁的女性患者，8年前起逐渐出现多饮多尿、夜尿增多、高血压，多次发生间歇性手发麻及面部蚁走感，下肢无力。一年来发作严重，手足无力近于瘫痪，两手挛缩、抽搐，神志不清，大小便失禁。入院检查发现高血压，心律不

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齐，呈二联律，四肢严重无力。生化检查示严重低血钾，血钠偏高，代谢性碱中毒。尿潴钠活性生物学测定平均值相当于去氧皮质酮930 微克/日，较正常人约高10倍，代谢平衡研究示钾呈负平衡，钠处于平衡状态(脱逸现象)。肾周围充气造影，断层摄片，在正常范围，未见明显病变。1957年作肾上腺手术探查，左侧肾上腺未见异常，右侧肾上腺发现一肿瘤，作右侧肾上腺全切除，肿瘤体积为4.5×3×1.8 cm，潴钠活性明显高于猪、牛肾上腺及Cushing综合征中肾上腺腺瘤。术后临床及生化异常 改善，1年半后复查情况良好(4)。

自早期少数报道后，发现的病例逐渐增多。以后在相关医学领域，对同时有高血压、低血钾的患者需进行有关原醛症检查已逐渐成为常规。 总结经验修正观念，提出原醛筛查创意

第1例原醛症发现后约10年，Conn发表了一系列有关原醛症的文章(5-7)，表明他对原醛症诊断的观念发生了重大变化，并萌发了在原发性高血压症中筛查原醛症的创意。

在对145例原醛症(Conn组18例，余为文献综合)的分析探讨一文中，提到少数患者可以完全无症状或症状很轻。在病情较轻病人中，血钾可为波动性的，许多测值可在正常范围内。一些患者血钾在正常范围或偏低的正常范围，而在出现某些进一步丢失钾的情况，如因高血压服用噻嗪类利尿剂，或短期腹泻、呕吐、或钠摄入过多等时，血钾方始低于正常，低钾症状才变得较明显。在79例有心电图记录的患者中，有20% EKG未显示低血钾改变。此外，对患者病史中症状出现过程的回顾分析证实许多患者钾缺乏症状出现的时间较短，约1~2年或数年，而在此之前多年高血压已存在了。在肾上腺皮质腺瘤切除后，高血压可恢复正常或显著减轻。这意味着在一较长时期内，患者被视为“原发性”高血压，而低血钾和严重钾丢失是这一存在已久的活动性疾病的后期表现。以上事实愈来愈清楚地说明他自己以往所强调的持久性低血钾作为原醛症主要诊断依据的观点，漏诊了大多数的病例，只有那些病情重、病程长、达到后期的患者才能被诊断。 主要依据病理学家Sherwin等对高血压病中肾上腺病理的研究，Conn估计高血压患者由分泌醛固酮的肾上腺腺瘤所致者可能高达20%。病理学家发现在97例行双侧肾上腺切除的患者中，单一性肾上腺腺瘤的发生率为21%；220例高血压患者的尸检资料示肾上腺腺瘤的发生率为20%，而年龄、性别相匹配的220例无高血压的对照组尸检资料中只有1.8%。

当时已明确原醛症中醛固酮的产生过高，而Conn等刚证实原醛症中血浆肾素活性受到抑制，正常人血浆中可容易地测到肾素活性，在限制钠摄入后可上升3倍，而于原醛症患者却测不到肾素活性，即使在限钠摄入后也测不到。原醛症中肾素活性受抑制是由于血管内容量及压力增加，肾单位入球小动脉上的压力感受器－小球旁细胞所受的牵张增强为肾素产生及释放受抑的原因。

Conn认为高醛固酮分泌加上肾素活性被抑制是原醛症(不论是否有低血钾症)中独有的、最具特异性的联合诊断指标，可用来在“原发性”高血压人群中筛选原醛症。不过当时测定肾素活性的方法过于繁复，难以普遍应用。希望在不久的将来能研制出测肾素活性的简便方法，供在高血压患者中筛查原醛症之用。 在高血压患者中筛查原醛症的效果及临床意义

20世纪80年代初，Hiramatsu等发表了“在高血压患者中测定血浆肾素活性以检出产生醛固酮腺瘤的筛查试验”一文(8)，利用血浆醛固酮/血浆肾素活性比值，在348例未加选择的高血压患者中检出经手术证实9例产生醛固酮的腺瘤，患病率为2.6%。9例中仅3例有低血钾。当时所用的定位检查为肾上腺静脉造影及肾上腺同位素闪烁扫描，会漏诊小腺瘤及双侧性肾上腺增生，故实际患病率在2.6%以上。此研究发现醛固酮瘤患者血浆醛固酮(pg/ml)/肾素活性(ng/ml·h)比值皆高于400，而323例原发性高血压患者，此比值低于200。

20世纪90年代起，在高血压患者中筛查原醛症的报道显著增多，研究方法也更为深入，逐渐形成了为多

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数研究者所认同的、大致相仿的检查流程。 一、血浆醛固酮/血浆肾素活性比值(ARR)作为初筛检查

为了取得可靠的、较稳定的结果，受试者需接受以下准备：(1) 补充钾盐，使血钾达正常范围 (4.0 mmol/L)，

(5)

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因低血钾时醛固酮分泌受抑制。 (2) 停用影响血浆醛固酮及/或血浆肾素活性的降压药及其他药物 (包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、安体舒通、利尿剂、雌激素、非甾体抗炎药)，换用对肾素－血管紧张素－醛固酮系统无明显影响的降压药 (α-肾上腺素能受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、肼屈嗪、倍他压定)。

二、醛固酮抑制试验：用以进一步证实诊断，也需在补钾后血钾正常条件下进行。其原则为于正常人体液容量扩张可使醛固酮分泌受明显抑制，而于原醛症患者，尤其是醛固酮癌病人则否。方法有数种，简单者如增加每日钠摄入量 (大于200 mEq/日)，连续3日后测24小时尿醛固酮排量，或是静脉滴注生理盐水试验，上午8时在平卧基础状态下采血测醛固酮，继而在90分钟内滴注1.25至2升生理盐水，再测血浆醛固酮。更为可靠的方法为联合高钠饮食4日，外加口服具潴钠活性的氟氢可的松，在试验前后测血浆醛固酮。对于血压特别高，有心、肾功能不全者不宜行此类试验。 三、病变定位及鉴别一侧醛固酮瘤与双侧肾上腺增生的检查

肾上腺高分辨力CT检查的特异性高，对诊断醛固酮瘤有重要价值，在患者感受、安全性、费用等方面有优势，一般多认为首选，不过CT对原醛症诊断的敏感性不够高，在显示微小腺瘤及鉴别小腺瘤与双侧肾上腺增生上还有不足。MRI对诊断醛固酮瘤的敏感性高，而特异性略差一些，有时可出现假阳性结果，可使双侧肾上腺增生的原醛症及原发性高血压伴无功能性肾上腺腺瘤误诊为醛固酮瘤。在对肾上腺静脉导管取样(AVS)经验丰富、成功率高的中心，AVS对原醛症的诊断及醛固酮瘤与双侧肾上腺增生的鉴别诊断能力高于CT、MRI这两种纯形态学的检查。对于前述ARR筛查试验及扩容抑制试验阳性，而形态学检查无所获或难以判断的患者尤有价值。

高血压患者中筛查原醛症的效果可参阅一项含欧(意大利)、亚(新加坡)、澳、美国、南美(智利)不同地区的5个专业化高血压研究中心的回顾性汇聚报道(11)。此5中心在血浆醛固酮/肾素活性比值初筛为可能原醛症后，皆经醛固酮抑制试验证实，其中4中心并系统进行肾上腺静脉导管采血。在进行筛查前后的两时期中，筛查后原醛症的检出率增加了5~15倍；伴低血钾者仅为9%~37%；产生醛固酮腺瘤(APA)的年检出率增加了1.3~6.3倍 (5中心筛查原醛症的时期分别为8年、5年、10年、6年、2年)。系统地采用肾上腺静脉插管术测醛固酮、皮质醇的4个中心APA占原醛症中的28~50%，而未作此项检查者为9%。

另一项在社区以初级医疗机构为基础所进行的大样本筛查中，发现高血压患者中，血浆醛固酮/肾素比值升高者达32.4%，说明不仅是接收转诊的专业化高血压中心需作原醛症筛查，在普通高血压人群中进行筛查也是有意义的(12)。

有条件时在高血压患者中筛查原醛症，可检出更多的较早期的患者，APA者手术切除腺瘤后可得到根治，血压可恢复正常或明显好转，双侧肾上腺增生者在明确病因后可进行针对性的治疗，采取含醛固酮拮抗剂如安体舒通及特异性更强，主要抑制醛固酮而不结合雄激素受体、孕酮受体的依泼瑞龙(Eplerenon)的治疗方案，如此降血压、调节电解质紊乱的效果更佳，并可拮抗醛固酮对上皮细胞以外组织，尤其是对心脏、血管的作用，减轻其对心血管系的损害。 参考文献：

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