遗传学教案(4)

⒊突变的种类

(1)根据突变发生部位的大小分为两类： ①染色体结构的改变

②核苷酸的改变：一个或几个核苷酸的改变称点突变。点突变包括碱基替换、插入和缺失。

③重复序列的改变：人类基因组中的一些重复序列在传递过程中重复次数发生改变。 (2)根据突变的传递情况可分为两类：

①稳定突变：在传递过程中原有的突变不发生改变，即突变可稳定地传给下一代。 ②动态突变：在传递过程中原有的突变不断发生改变(图2-8)。 (一)碱基替换

1．碱基替换(substitution)：指单个碱基被另一个碱基替代。这是最常见的突变。 (1)种类：包括转换和颠换两种：

①转换(transition)：嘧啶之间或嘌呤之间的替换，如A→G，C→T。

②颠换(transvertion)：发生在嘧啶和嘌呤之间的替换。如A→T，G→T。 (2)碱基替换的效应：

①同义突变(samesense mutation)：碱基替换后所编码的氨基酸不发生改变，对蛋白质结构和功能异常不发生影响，这是由于遗传密码具有兼并性。这一突变一般发生在遗传密码的第三个碱基。如密码子GCA编码苯丙氨酸，若突变面GCG或GCC仍然是苯丙氨酸的编码。

②错义突变(missense mutation)：碱基替换后所编码的氨基酸发生改变，改变了蛋白质的一级结构，对蛋白质结构和功能异常发生影响。这一突变一般发生在遗传密码的第一、二个碱基。如DNA序列中TCA中的T→G，使mRNA中编码丝氨酸的密码UCA→GCA，译为苯丙氨酸。

③无义突变(nonsense mutation)：批碱基替换后使编码的氨基酸的密码子改变为终止密码(UAG、UAA、UGA)，造成多肽链合成提前终止，腹有肽链长度缩短，成为无活性的肽链片段。如：正常血红蛋白β珠蛋白基因的145密码子TAT突变为TAA，转录的mRNA成为GAA(终止密码)，肽链缩短，形成异常血红蛋白Hb Mcdee-Rock。

(二)碱基的插入和缺失

碱基的插入(insertion)和缺失(deletion)。是指在DNA编码序列中插入或丢失一个或几个碱基，造成插入或缺失点下游的DNA编码框架全部改变，其结果是突变点以后的氨基酸序列都发生改变。这种突变又称移码突变(frameshift mutation)。

如异常血红蛋白HbW，就是由于α珠蛋白基因突变，导致第138密码中的TCC中的C缺失，造成突变点下游的编码全部改变，使α链从138位氨基酸以后的序列包括第141位的原终止全部不正常，肽链无功能并且延长至147个氨基酸。

(三)动态突变

动态突变(dynamic mutation)：人类基因组中的一些重复序列在传递过程中重复次数发生改变导致遗传病的发生，称动态突变。尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复在传递过程中重复次数增加，如，遗传性舞蹈症(Hintington’s disease)，是由于HD基因5’端CAG重复序列的拷贝数由正常的重复6~35次，增加至35~100次所致。动态突变导致疾病发生的机制，可能是引起了姐妹染色单体的不等交换或重复序列中的断裂错位。

二、DNA修复

DNA突变是可修复的，使突变率维持在在一个较低的水平，使遗传物质保持稳定。 E.coli中存在4种基本的DNA修复系统：直接修复（direct repair），核苷酸切除修复（excision repair）、碱基切除修复（base excision repair）和错配修复（mismatch repair）。

核苷酸切除修复：形成胸腺嘧啶二聚体会引起DNA双螺旋结构的变形，这样的损伤也可以通过核苷酸切除系统修复。修复系统中的主要酶ABC切除核酸酶。（图）给出了ABC切除核酸酶修复DNA损伤的过程。首先ABC切除核酸酶从损伤部位的两侧切去含有损伤的DNA链。然后，解旋酶除去内切酶切点之间的DNA片段，有时DNA片段由外切酶降解，产生单链缺口。然后在DNA聚合酶的催化下按照互补链填充缺口，切口最后通过DNA连接酶连接。

核苷酸切除修复(nucleotide excision repair)。可分4步进行：

⒈ 核酸内切酶识别DNA链上的损伤(错误)部位，并在5’端作一切口。

⒉ 核酸外切酶沿5’~3’方向切除损伤的DNA链。

⒊ 在DNA聚合酶的作用下，以损伤链的互补链为模板，合成新的单链。

⒋ 在DNA连接酶的作用下，将新合成的单链与原有链以磷酸二酯键连接而完成修复。

第五章 单基因遗传病(Monogenic disorder)

1. 研究人类性状遗传规律的方法：系谱分析的方法。

(1)系谱(或系谱图)：指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的图解。

(2)先证者：批某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具某种性状的成员。

(3)系谱中常用的符号(图)

2. 基因遗传病的分类

根据参与控制遗传病的基因数量，可将基因遗传病分为

单基因遗传病：受一对等位基因控制，传递方式遵循孟德尔分离律。 多基因遗传病：受一对以上等位基因控制，同时还受环境因素影响。 3. 单基因遗传病分类

根据控制该遗传病的基因所在染色体不同及其基因性质不同，为分5类： 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 X连锁显性遗传 X连锁隐性遗传 Y连锁隐性遗传

第一节 常染色体显性遗传病的遗传 (Autosomal dominant inheritance，AD)

一、常染色体显性遗传AD病举例

⒈ 遗传性舞蹈病(Huntington chorea)

(1)症状：进行性加重的舞蹈样不自主运动，而且累及全身肌肉，以面部和上肢最明显。不自主运动在睡眠时消失。随着病情加重，可出现语言不清，甚至发音困难，进行性智能障碍最终痴呆。患者常于30~45岁发病。

(2)遗传基础：患者编码Huntington蛋白的基因5’端的CAG动态突变，重复次数由正常人的9~34次增加为36~120次，重复次数与发病早晚、严重程度呈正比。基因定位在4p16.3。

(3)发病机理：患者大脑有基底神经节变性，引起广泛脑萎缩，主要损害尾状核、豆状核和额叶。

⒉ 马凡(Marfan) 综合征，又称蜘蛛样指(趾)( arachnodactyly)

(1)症状：患者身体瘦高、肢长。躯体上半与下半比例降低；两臂伸长的长度大于身高，四肢细长，手指如蜘蛛样指，颅骨长而细，硬腭高拱，常见鸡胸或漏斗胸，常伴有韧带松弛及脊柱侧凸。眼部典型损害为晶状体脱位。60~80%的患者有心血管疾病。最常见的是二尖瓣功能障碍。心血管畸形常引起患者早亡。如破裂性主动脉瘤、主动脉窦破裂和二尖瓣破裂。

(2)遗传基础：该病基因定位于15q21.1， 由编码fibrillin-1的基因突变所致。突变方式有外显子缺失，碱基转换或置换，终止密码突变等。

⒊ 牙本质发育不全(dentinogenesis imperfecta)

（1）症状：患者牙本质改变，牙釉质正常，牙齿颜色可为灰色、棕色或黄棕色。有的牙齿切缘或面的釉质在早期就剥落掉。

（2）遗传基础

二、婚配类型与子代发病风险

⒈患者多为杂合子。某一对等位基因Dd，有3种基因型（DD、Dd、dd），2种表现型。杂合子Dd与DD的表现型相同。

例如：短指（趾）症是一种AD遗传病，患者指（趾）骨短小或缺如，使手指变短。致病基因为显性基因D，则患者的基因型为DD或Dd，表型相同。隐性纯合子表型正常。

患者多为杂合子Dd。 原因：①根据分离率，Dd×Dd→DD，临床上少见同一种遗传病的两个患者婚配。若纯合患者，其子女的发病风险为100%，DD×dd→Dd，临床几乎不见，只是患者的子女的发病风险为50%。

②因为自然情况下，基因突变率很低（10可能性就更小了。

⒉ 发病风险

Dd×Dd，发病风险3/4，Dd×dd，发病风险1/2。(图4-2,4-3) 例：一短指症家系(图4-4)

三、AD特征

⒈ 致病基因位于常染色体上，发病与性别无关，即男女发病机会均等。 ⒉ 患者双亲中一个是患者。患者多为杂合子。

⒊ 患者的子女中有1/2发病。系谱中可见发病的连续性。 ⒋ 双亲无病时，子女一般不发病。除非发生新的基因突变。

-5~-6

），在同一位点的等位基因都发生突变的

第二节 常染色体隐性遗传病

(Autosomal recessive inheritance disease, AR)

⒈常染色体隐性遗传病：致病基因位于常染色体上，隐性纯合子发病。

⒉ 杂合子带有致病基因，但表型正常，可将致病基因传递给后代。这种个体称为致病基因携带者。

一、 AR举例

1．α1-抗胰蛋白缺乏症(α1-AT deficiency)

(1)是一种血中抗蛋白酶成份―α1-抗胰蛋白酶(简称α1-AT)缺乏引起的一种先天性代谢病。临床特点为新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和及早年发病(30~45岁)的阻塞性肺气肿等。

(2)α1-抗胰蛋白酶(简称α1 -AT)自肝细胞中合成的糖蛋白，分泌入血清，构成α1球蛋白的主要成分，占血清蛋白的4%。α1 -AT是一种急性反应蛋白，主要功能是保护组织免受蛋白酶攻击，因而在应激反应、中和清除毒素、控制感染与炎症、阻止自身消化等过程起重要作用。

(3)遗传基础：α1 -AT 基因突变，AR遗传。常见有两种突变型，均为单个碱基取代。 S型: 外显子3，264Glu →Val改变；

Z型: 外显子5，342Glu →Lys改变；

两种突变均使α1 -AT 分子离子键丢失，结构改变。分子的稳定性受到影响。 2．白化病Ⅰ型(albinism,typeⅠ) ：患者缺少酪氨酸酶，不能生成黑色素，皮肤、毛发白色、眼睛虹膜淡红色。羞明，皮肤不耐日晒，暴露的皮肤可发生黑色素瘤。

⒉编码酪氨酸酶的基因位于11q14-q21,由5个外显子组成。

二、婚配类型及子代发病风险

⒈ 临床最常见的婚配形式是杂合子婚配，生一个患者。 Aa×Aa→aa，1/4发病，2/3是携带者。(图4-5)

⒉ 人群中最多的婚配形式是杂合子与显性纯合子婚配，子代表型全部正常，1/2是携带者。Aa×AA→Aa＋AA

⒊ 杂合子与患者婚配，子代1/2发病，1/2携带者。Aa×aa→Aa＋aa ⒋ 患者相互婚配，子代全部患者。aa×aa→aa

三、AR遗传病的遗传特征

⒈ 致病基因位于常染色体上，发病与性别无关，即男女发病机会均等。

⒉ 患者双亲无病，但都是携带者，此时出生患儿的风险为1/4，患儿的正常同胞中有2/3是携带者。

⒊ 系谱中患者的分布散发，看不到连续传递现象，有时只有先证者一人是患者。 ⒋ 近亲婚配发病率高。

四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题

1. 问题：临床上常见AR遗传病家系中患者发病率高于同胞发病率的理论值(1/4)的问题。

2. 原因：理论值与实际观察值的区别，是由于选择偏倚(selection deviation)造成的。 3．确认偏倚与较正： ①确认：指在遗传病的家系调查中，具有同类遗传组成的家系中发病率数据的采集状况。 ②完全确认：各家系发病资料收集完全。如具有AD遗传病的特点是只要带有基因就发病，这类疾病的家系中子女中有患者或无患者的很容易被确认，所得资料完整，称完全确认。 ③截短确认(不完全确认)：指同类遗传组成的家系发病数据统计不完全。如对于常染色体隐性遗传病中，Aa×Aa的家系容易造成截短确认。

原因分析：Aa×Aa婚配，出生一个孩子，表型正常(概率为3/4)时将被漏检，患病(概率为1/4)时被检出。被检出的发病率是100%。

? Aa×Aa婚配形式中，出生2个孩子： ? 均正常的概率：

? 3/4×3/4 = 9/16 →漏检； ? 一个患病的概率：

? (3/4×1/4)+(1/4×3/4)=6/16 →检出； ? 两个都患病的概率： ? 1/4×1/4=1/16 →检出

? 被检出的发病率是50%。

由此，使得Aa×Aa婚配形式的发病率远高于1/4似乎不符合分离律。在临床应用中可用较正公式进行较正。

目前常用的较正方法是Weinberg先证者法。其较正公式为：

c：较正比例，a：先证者人数，s：同胞人数，r：同胞中受累人数 例：调查苯丙酮尿症患者的家系，

4个家系先证者是独生子女(即先证者1 人)；

3个家系有同胞2人，其中2个家系有1名患者，1个家系2名患者； 3个家系有同胞3人，其中2个家系有1名患者，1个家系2名患者；

1个家系有同胞4人，2名患者。

按分离律计算，上述11个家系共有子女23人，患者14人，发病率达14/23=0.6087，大大高于1/4。

校正：a=11, r=14, s=23

=

=

第三节X伴性显性遗传

(X- Linked dominant inheritance)

X伴性显性遗传(X-linked dominant inheritance, XD)：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，这种性状或遗传病的遗传方式称为X伴性显性遗传。

男性只有一条X染色体，Y染色体上没有与之相对应的等位基因，因此，对于X染色体上的基因男性达不到纯合，称半合子。基因型只有两种：XAY、XaY，表型也决定于这一条X染色体上的基因性质。

而女性有两条X染色体，同常染色体一样，对于某一基因来讲，可有3种基因型XAXA、XAXa、XaXa。

对于XD遗传病，男性的XAY是患者，XaY是正常个体。而女性中XAXA和XAXa均为患者，故女性的发病率高于男性，但女性多伴为杂合患者，症状较轻。

一、XD遗传病举例

抗维生素D佝偻病，又称低磷酸盐血症，是一种以低磷酸盐血症导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病。

⒈症状：患者由于肾小管对磷酸盐吸收障碍，从而血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良，影响骨质钙化，形成佝偻病。患者多在1周岁左右发病，最先出现O形腿，严重的可呈进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等。(图)

⒉发病的性别差异：

人群中女性患者多于男性。女性患者病情较轻，可能由于患者多为杂合子，其中正常基因发挥一定作用。

⒊ 遗传基础：抗维生素D佝偻病的致病基因定位于Xp22.2~22.1，基因已被克隆，称PHEX(phosphate regulated gene with homologies to endpeptidases on the X chromosome)基因。该基因编码749个aa残基的蛋白质。致病原因是缺失和单个碱基的置换。

二、婚配类型和子代发病风险

表1 正常男性与杂合子女性患者婚配子代复发风险 杂合子女性(XX)产生配子 XA Xa Aa正 常 男 性(XY)产 生 的 配 子 Xa XAXa (女性杂合患者) XaXa (正常女性) Y XAY(男性患者) XaY(正常男性) a

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