基因工程药物的综述(5)

其基本方法与机理为：设计合成l5—4O个碱基的脱氧寡核苷酸，按TAT、c+GC、G GC、

A (A 三碱基体规律与双链DNA结合，通常结合在蛋白识别位点处，形成三链DNA，干扰DNA与蛋白质的结合，如转录激活因子，从而阻止基因的转录与复制。由于TFO 的稳定性问题没解决，故其应用研究尚处于实验阶段，如抑制淋巴瘤的bcl一2基因、乳腺癌的HER2基因。．

4.基因工程制药发展的趋势

随着l973年Cohen和Boyer发明了DNA重组技术，人类基因组、蛋白质组和生物芯片等研究进展迅速．大量的疾病相关基因被发现；高通量筛选技术、基因敲除或转基因技术的应用，加速了基冈重组技术在生物制药中的进一步发展。计算机和信息科学等学科与基因工程药物研究的交叉、渗透与结合日益加强，使得基因工程药物的研究面貌发生了重大变化。通过分子模拟药物设计技术或蛋白工程技术。可以设计出更多的新药。随着人类基因组计划和基因组药物研究的推进，将有更多的基因工程药物面世。目前基因工程药物研制的最新发展趋势突出表现在以下几个方面，很多已取得实质性进展。

4.1基因重组技术促进老品种的更新换代

在欧美市场上．针对现有的重组药物进行分子改造的某些第二代基因药物已经下市，如甘精胰岛素、高糖基化促红细胞生长素、复合干扰素等。通过定点突变技术、DNA重组技术、基因插入及基因打靶等技术使基因重组药物新品种不断增加，提高重组蛋白的活性．改善制品的稳定性，提高生物利用度及靶向性，延长在体内的半衰期。降低制品的免疫原性等。

4.2人源化治疗性抗体上升势头明显

抗体类药物是最有发展前途的基因工程药物之一，治疗性抗体已成为品种最多的一类基因工程药物，目前市售的基因工程药物有1／3以上是抗体类药物，从长期趋势看，这一比例还会大幅度提高。治疗性抗体发展源于鼠源性单克隆抗(()KT一3)，由于鼠源性抗体产生人抗鼠免疫反应而限制在临床应用，主要应用于体外诊断。后来发展成为嵌合抗体，即抗体可变区来源于鼠，抗体恒定区来源于人，人源化程度约60％～7()％。FDA批准的主要品种有英夫利昔单抗(商品名Remicade。下同)、利妥昔单抗(Rituxan)、阿昔单抗(ReoPro)等，临床上大多数应用于肿瘤的治疗，但人抗鼠免疫反应依然是一个突出的问题。随着基因工程技术和蛋白质空问结构模拟技术的提高，人源化程度进～步提高，可达90％～95％。

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