靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂研究进展(5)

第2期蒋鑫等：靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂研究进展

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综合评价，化合物15（图5）有望成为一个新型的H5N1禽流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

Li等［23］把1000多个FDA批准的药物分子与N1亚型的开环构象进行了对接，然后筛选出了12个药物分子，这些药物分子都含有能够占据150-空腔的化学片段。将这些片段连接到奥司他他们设计了30个新化合物。在韦的骨架上之后，

对这些新化合物进行分子对接和分子动力学模拟

后发现，大部分化合物的结合能力接近或高于奥司他韦。化合物16～18（图5）都具有一个能占据150-空腔的取代呋喃环结构，它们的亲和力高于奥司他韦，能够与呈开环构象的N1亚型形成紧密的复合物，有希望成为一类新的N1亚型抑制剂。Wang等［24］通过筛选一个来源于NCI数据库（美国国家癌症研究所数据库）和ZINC数据库（由可购买到的化合物组成，用于虚拟筛选的免费数据库）的分子碎片库发现了一个适合150-空

N、O）将腔的分子碎片。用不同的连接原子（C、奥司他韦骨架和筛选出的碎片连接得到了化合物

19～21（图5）。分子对接结果显示，化合物19～21中的奥司他韦骨架保持了和奥司他韦类似的作用力，化合物中的碎片部分则与150-空腔形成

了氢键和疏水作用，因此，这3个化合物的亲和力

都大于奥司他韦。

［25］

化合物22和23（图5）是由D'Ursi等通过虚拟筛选得到的骨架新颖的化合物，两者的A

B环都能占据奥司他韦在活性中心的相应位置，环能很深的嵌入150-空腔，链状的接头则与Glu119和Asp151形成了氢键作用。D'Ursi等将

B环和链状接头连接在奥司他韦的C-6位上，设计了化合物24和25（图5）。对接研究结果显示，这两个化合物的奥司他韦部分位于酶的活性中

B环能够占据150-心，空腔，接头也能与Glu119和Asp151形成氢键，且二者的结合能力也比原来的化合物有所增强。

化合物26（图5）是从约230000个化合物中筛选得到的，它能明显地抑制H5N1和H1N1流感病毒的复制。虽然其酶活性不如奥司他韦，但它对奥司他韦具有协同效应。分子对接显示，化合物26能与N1亚型神经氨酸酶的开环构象相150-并与V116、环的R156和430-环的结合，T439等“热点”氨基酸残基形成氢键。而且它的因此它也许能和奥司结合模式与奥司他韦不同，

［26］

他韦或者扎那米韦同时结合于神经氨酸酶。

Figure5Structuresofcompounds12－26

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