N4、构可以分为两组：第1组神经氨酸酶包括N1、
N5和N8亚型；第2组神经氨酸酶包括N2、N3、N6、N7和N9亚型。在2006年之前，只有第2组的N2亚型和N9亚型的晶体结构被解析出Russell等［10］发表了第1组的来。2006年，
N1、N4和N8亚型的晶体结构。这3种亚型的
但是，当把这3种亚型的活性中心是相同的，
活性中心与第2组神经氨酸酶的活性中心比
较时，他们发现这两组神经氨酸酶活性中心的结构有明显不同。
这两组神经氨酸酶活性中心结构的不同主要体现在150-环（147～152位氨基酸残基）和150-空腔上。如图3所示，第1组神经氨酸酶的Val149与第2组神经氨酸酶的Ile149有大约7?的距离，并且Val149的疏水侧链指向活性中心之外，而Ile149的疏水侧链指向活性中心之内。两组神经氨酸酶的151位都是一个天冬氨酸残基，但两组神经氨酸酶Asp151侧链的位置有1.5?的不同。与Asp151邻近的Glu119在两组酶之间具有不同的构象，第2组神经氨酸酶的Glu119与Arg156形成了一个氢键，而第1组酶Glu119的羧基则指向近于相反的方向
。
象与奥司他韦结合，在经过一个相对缓慢的构象变化之后，最后以150-环的“关闭”构象与奥司他“开放”韦结合。150-环在构象时的能量低于其在“关闭”构象时的能量。而第2组神经氨酸酶一“关闭”直保持150-环的构象。
Amaro等［11］发现通过分子动力学模拟研究，
150-环比在晶体结构中观察到的更具有柔性，它能够打开得更宽。这个过程通常与相邻430-环向外的运动同时进行，这使酶的活性中心明显扩大。
Landon等［12］应用分子动力学方法和计算溶剂映射分析法，在150-环和430-环区域发现了新“热点”区域。这些“热点”区域可以用来设计的
具有更高亲和力的新型神经氨酸酶抑制剂。
Wang等［13］最近解析了N5亚型的晶体结构，并且发现N5亚型的神经氨酸酶也有一个150-空腔。与第1组神经氨酸酶的其他亚型相N5的150-比，空腔更大，这主要是因为N5亚型具有更大的150-环。和第1组神经氨酸酶的其N5亚型的150-他亚型相同，环在与抑制剂结合后也关闭。
2新型神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸酶在流感病毒复制周期中的关键作
用及其活性中心在不同流感病毒亚型之间的高度
使其成为抗流感病毒药物设计的理想靶保守性，
点。由于传统的神经氨酸酶抑制剂均基于第2组
神经氨酸酶的晶体结构设计得到，第1组神经氨酸酶150-空腔等结构的发现为基于结构合理设计新型神经氨酸酶抑制剂（特别是第1组神经氨酸酶选
［10－12］
。目前，择性抑制剂）提供了机会已被报道的
相关研究主要集中在以下两个方面：1）对现有抑制
Figure3ComparisonoftheactivesitesofN1
andN9NAs［10］
剂进行结构修饰以靶向新的结合位点；2）通过基于结构的虚拟筛选技术发现新化学分子。2.1
对现有抑制剂进行结构修饰以靶向新的结
［14］
以上150-环结构的不同使第1组神经氨酸酶
的活性中心附近出现了一个较大的空腔（150-空腔），而第2组神经氨酸酶则不存在这个空腔。150-5?的宽度和5?空腔大约有10?的长度、的深度。第1组神经氨酸酶的Asp151和Glu119特定位置不仅使该组酶活性中心的宽度增加了
5?，而且使酶的活性中心能与150-空腔相通。当与奥司他韦等抑制剂结合时，第1组神经
“开放”“关闭”氨酸酶的150-环存在和两种构象。第1组神经氨酸酶开始时以150-环的“开放”构
合位点
Wen等设计并合成在分子对接的基础上，
了一系列扎那米韦衍生物作为第1组神经氨酸酶的选择性抑制剂。在该系列化合物中，化合物7（图4）的活性最好（IC50=2.15μmol·L－1，EC50=0.77μmol·L－1），但是仍低于扎那米韦。分子模拟研究表明，化合物7胍基上的侧链能与150-环产生额外的作用力。然而该作用力却使胍基和活性中心S2区域的氢键作用减弱，这是化合物7活性降低的原因。
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