禽流感病毒的传播_致病机制及其防治_李晓峰(3)

的疫苗研制已经完成I期临床实验,结果表明,,但对于现有生产技术而言,,H5N1疫苗在两

μg[27],Desheva等[28]以一株经过次剂量共10

H5,该病毒免疫小鼠后可对后I期临床实验。

DNA,如基于腺病毒载体的H5亚型疫苗可对多种不同亚型的H5N1病毒产生交叉免疫保护。我国科学家研制的基于家蚕杆状病毒载体的H5亚型疫苗也具有较好的免疫原性和安全性[30]。此外,将病毒核蛋白和其他病毒蛋白作为免疫原的DNA疫苗的研制也在进行当中,但从目前的研究结果来看,将其作为疫苗候选株还为时尚早。此外,减毒活疫苗因其良好和持久的免疫原性也备受青睐。采用反向遗传学技术可获得与原型病毒生物学特性相近的恢复病毒,进一步引入特定突变后即可获得具有减毒特征的活疫苗。有研究通过改造HA内部的蛋白酶切割序列,以及将NS1蛋白进行不同长度的缺失后获得了多株H5N1减毒株,结果显示,该减毒株具有良好的免疫原性并能对不同亚型的H5N1病毒提供很好的保护[31]。理想的流感疫苗应能对所有亚型流感病毒起到保护作用,而这种通用型流感疫苗的靶标一般为病毒编码的进化保守的蛋白。以M2和NA蛋白为靶标的研究显示,二者对不同亚型的病毒具有交叉保护作用[32233]。

综上所述,笔者认为,未来的禽流感疫苗研究一方面应着眼于建立一个针对不同亚型的疫苗库,并对其免疫原性和保护作用进行有效评价,另一方面则要加快禽流感病毒致病及传播机制的研究。只有深入了解禽流感的生物学特征,才能为疫苗研制奠定坚实的理论基础。

5　抗病毒治疗

在目前可用的四种抗流感病毒药物中,只有神经氨酸酶抑制剂(奥赛米韦)和M2离子通道抑制剂(金刚烷胺)对甲型流感病毒有效[34]。对H5N1病毒引发的感染,奥赛米韦仍是首选用药。不同H5N1流行株对药物的敏感性存在差异,如分支1的病毒和大部分源自印尼的分支2病毒对M2离子通道抑制剂均有抗性,但是源于欧洲和非洲的分支2病毒却对该药敏感。

对H5N1病毒引发的感染的早期治疗对治疗效果有决定性作用,若在发病后12h服用神经氨酸酶抑制剂,其治疗效果与发病后48h开始用药相比,病程可缩短3d。发热持续时间、病症的严重程度、恢复到机体正常状态的时间均与抗病毒治疗的起始时间有关。

在对H5N1病毒感染的治疗过程中还可能出现耐药性毒株,如在小鼠模型中,分离自未经用药的患者体内的H5N1病毒对奥赛米韦和扎那米韦均敏感,但是对于新近分离的H5N1病毒而言,只有加大用药剂量和延长用药时间才能起到抗病毒作用。McKimm2Breschkin等[35]的研究表明,在体外NA突变体E119V、R292K和R152K与奥赛米韦的抗药性有关,其中的一些突变体可导致神经氨酸酶功能缺失,但不会对人体产生很强的致病性。然而

129 最近的一项报道指出,H274Y突变的H5N1突变株在2个患者体内产生了病毒血症,并致其死亡[36]。临床研究还发现,成人用药产生耐药株的几率要低于儿童,这可能是由于儿童从未接种疫苗,其体内存在的大量病毒更容易发生突变。避免产生耐药性的方法是尽可能保证足够的静脉注射药量,或者采取联合用药的方式。目前,Ilyushina等[37]已经对金刚烷联合其他NA抑制剂的治疗方式对减少耐药性毒株的作用进行了评价。

流感病毒的NA可分为两个亚组,第一组包括N1亚型。目前对流感病毒的NA结构进行了深入研究,并明确了各亚型NA中酶作用位点的特征,这也为新型抗病毒药物的设计奠定了理论基础。此外,流感病毒的聚合酶也可作为抗病毒药物设计的靶标。考虑到细胞因子在病毒致病过程中的重要作用,相应的免疫调节治疗也是一种有效的治疗手段。

6　展　　望

导致世界性流感大流行必须同时满足以下三个条件:一种在人群未曾见过的流感病毒HA亚型出现(或再次出现)至少有一代,这种病毒能够感染人并在人体内有效复制,以及易于在人与人之间传播和维持[38]。这表明,新的人流感大流行的威胁不是仅与H5N1的出现相关。迄今,H5N1只满足了上述两个条件,即对大多数人来说,这是一种新的流感病毒亚型,并且它已经感染了人。在至今感染的140多人中已引起严重疾病并显现出高致死率,其中大多数人并未产生针对H5N1样病毒的免疫保护作用。但H5N1病毒如果与已适应人类的病毒发生重组而获得上述特性,那么新的流感大流行则会暴发。,也与人暴露于病毒的危险程度相关。因此,从源头进行H5N1如同另一观点所说:在保护人类免于感染H5N1病毒的过程中,于根除家禽中的H5N1病毒,自1997年从人类中分离到,,宿主范围也已逐步扩大。此外,,现在不仅在亚洲家禽中广泛流行,而且已传染给其中H9亚型病毒,,可以直接感染人类。引起香港人感染的H9N2病毒甚至与1997年的H5N1亚型病毒基因型有亲缘关系。因此,在关注H5N1同时,也不能忽略其他可能的,甚至具有造成更大规模流行潜能的流感病毒,尤其是在贮存宿主中流行的低致病性H5和H7。东南亚家禽中流行的H5N1病毒常引起迁徙鸟类感染,表明高致病性禽流感已向迁徙的野生水鸟传播,这将对全球的家禽养殖业产生严重威胁。只有采取严格的生物安全措施,以及给家禽进行大规模的疫苗接种才能消除这种威胁。此外,病毒在野生禽类中的流行可能导致环境中(湖泊、海岸等)出现H5N1病毒,这也会增加人类暴露于病毒的危险。然而庆幸的是,目前为止还没有野生禽类或环境中的病毒向人类传播的报道。

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