禽流感病毒的传播_致病机制及其防治_李晓峰(2)

127 213　向人类的传播　病毒的H和N糖蛋白针对某一宿主的特异受体类型而产生的适应性改变对于病毒的有效复制至关重要,这意味着病毒经种间传播后,HA蛋白的受体结合部位会发生形态变化。不同流感病毒感染的宿主特定组织可表达多种唾液酸寡聚糖,禽流感病毒普遍对α22,3连接的唾液酸(SA)亲和力最高,这是因为该型SA是易感宿主内源性上皮组织(肠道和肝脏)的主要受体。与此相反,人流感病毒主要对人呼吸道无纤毛上皮细胞上以α22,6方式连接的SA有较高的亲和力。这种受体的偏好性也属于种间屏障的范畴,该屏障可阻止禽流感病毒以非经口方式传播给人。然而最近Matrosovich等[12]的研究发现,在人气管中存在有纤毛的上皮细胞,该细胞具有密度较低的与禽流感受体类似的糖配体,而鸡的细胞中也存在低密度的人源性唾液酸受体,这也解释了为什么人类仍有感染某种禽流感病毒的可能。

1997年在香港首次发现H5N1可诱发人类产生呼吸道疾病,当时18例感染者中有6例死亡。2003年香港地区又发生了2例H5N1感染人的病例[13],进一步对该病毒的序列进行分析发现,HA中的第227位氨基酸发生了突变,致使其能同时结合禽类的SAα22,3和人类的SAα22,6型受体。从流行病学的角度看,这些病例与活禽市场暴发的高致病性H5N1病毒有关[14]。与感染的活禽或被其粪便严重污染的物体和水面有密切接触的人,感染H5N1病毒的危险性最大。在禽类尸体中的所有组织(包括禽肉)中均可发现H5N1,因此在禽类的屠宰、拔毛及烹饪过程中也有接触病毒的危险。目前还没有证据表明经过正确烹饪的禽肉或禽产品是人类感染H5N1的来源。

在已有的人感染H5N1病例中,有相当多的患者源自同一家庭,这些患者的共感染是由所处的环境相同所致,还是发生了人际传播,目前证据还不充分。此外,40岁以上的人感染H5N1楚。关于人类遗传因素所导致的个体不同的易感性,3　高致病性禽流感病毒的致病机制

,复制效率、H5和H7亚型引起的,,病毒传入易感家禽后,经过数轮循环感染会突变为高致病性形式。

甲型流感病毒的HA0前体被宿主蛋白酶水解后可形成以二硫键相连的HA122二聚体,HA2亚基的N末端有一个融合肽,在病毒包膜与溶酶体膜的融合过程中发挥着重要作用。因此,HA0前体的水解是病毒增殖的关键步骤。研究表明,高致病性禽流感病毒的HA0中连接HA1和HA2间的碱性多肽可被广泛分布于全身组织的蛋白酶(如弗林蛋白酶和前体蛋白转化酶)水解,因此该病毒也可在除呼吸道和胃肠道外的其他部位复制,进而引发全身性的病理反应[15]。但H5N1病毒的组织嗜性在不同种类的动物中也存在差异,如荧光标记的H5N1与人、雪貂、猫科动物及猕猴的肺泡上皮细胞的结合能力要强于气管上皮细胞,但在小鼠中则与后者的结合能力更强,这也表明H5N1对小鼠和人类的致病机制可能在某些方面存在显著差异。有些病毒株编码HA切割位点的核苷酸序列及其应有的表型和致病性与预测的并不一致。智利一株以节段间重组方式产生的H7N3亚型高致病性禽流感病毒,仅在-1、-4和-6位是碱性氨基酸残基[16],而从得克萨斯州分离到的H5N2亚型病毒虽存在与高致病性禽流感病毒一致的切割位点序列,但在临床上则归为低致病性禽流感病毒[17]。

禽流感病毒编码的聚合酶PB2可能与其毒力相关。研究发现,在BALB/C小鼠模型中,其病毒毒力及传播能力与PB2的Lys627和Asn701密切相关[18]。从越南和荷兰的H5N1感染死亡患者体内分离的病毒的PB2也含有Lys627[19220]。由于大部分禽流感病毒PB2含有Glu627,推测Glu’Lys可能是病毒感染哺乳动物后发生的适应性突变。最近的研究表明,病毒毒力还与另外两个聚合酶PB1和PA有关[21222]。另有许多被认为与病毒致病性相关的遗传标记定位于H5N1亚型病毒Z基因型的不同区段。利用反向遗传学技术进行的研究表明,一些H5N1亚型病毒的第92位含有谷氨酸的NS1蛋白可以阻碍干扰素及肿瘤坏死因子α发挥抗病毒作用,从而增强病毒在感染宿主体内的复制并降低宿主对病毒的清除速率[23224]。此外,NS1蛋白还可介导宿主细胞因子网络的破坏,由此引发的变态反应可导致肝损伤。

同其他病毒一样,人感染H5N1后,呼吸道黏膜的上皮细胞和免疫细胞迅速产生细胞因子,并激活免疫细胞,进而导致局部和全身效应。感染H5N1的患者体内的巨噬细胞趋化因子CXCL10、CXCL9、CCL22和IL28的水平

γ的水平也显著升高。研究发现,要明显高于人流感病毒感染患者。此外,H5N1感染者体内IL210、IL26和IFN2

β,而在体内则诱导巨噬细胞产生多种细胞因H5N1可在体外诱导原代肺细胞产生IL28、IL26、CCL2、CCL5和IFN2

α,IFN2αβ子,包括TNF2、,CCL22、3、4、5等[25226],表明病毒在体内可诱导产生细胞因子级联效应。因此,细胞因子的

显著升高可能是病毒致病的诱因而非患者发病的结果。

128 总之,H5N1的致病机制可能涉及多种因素,如病毒组织嗜性、复制水平和在不同细胞中病毒基因的表达以及传播能力等。一些治疗手段可能只针对其中的某方面发挥作用,而对病毒诱导细胞反应的机制进行深入研究则有助于通过特异性的免疫调节机制对该病进行治疗。

4　禽流感疫苗

如同人类流感一样,禽流感抗原表位所在的血凝素HA也在不断发生变异。同时,禽流感病毒拥有16个HA亚型和9个NA亚型,可组合为144个不同亚型的病毒,但目前还无法确定哪个亚型的病毒具有大流行的潜能。因此,研制一种针对流感大流行的禽流感疫苗十分困难,H5N1病毒疫苗尤为如此。一方面,对于新的流感病毒,一般需进行两次以上免疫才可能起到预防作用;另一方面,用于生产疫苗的鸡胚感染高致病性禽流感后,还未产生足够滴度的病毒便已死亡,因此获得足够剂量的高致病性禽流感疫苗困难重重。此外,目前全球每年可生产3亿单位的疫苗,仅能满足415亿人进行两次疫苗接种,而这一产能对于可能暴发的全球大流行的流感而言只是杯水车薪。尽管如此,世界各国科学家仍在不遗余力地进行高致病性禽流感疫苗的研制。

为了解决高致病性禽流感疫苗研制中的安全问题,目前采取的策略是以低致病性禽流感病毒作为疫苗候选株,或将高致病性禽流感病毒HA中的切割位点进行替换来改变其结合特性,从而改变其侵染能力。传统亚单位疫苗的交叉保护作用较弱,因此选择与可能暴发的流感大流行匹配的疫苗候选株至关重要。为此,WHO已确定将隶属进化分支1(clade)的A/Vietnam/1203/04株,分支211的A/Indonesia/5/05株,分支2A/Bar2HeadedGoose/Qinghai/1A/05株和分支213的A/Anhui//1/05的进化分支1

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