化学药口服仿制药一致性评价申报资料要求(3)

8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。详细提供确定关键工艺步骤和参数的研究资料，提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

关键工艺步骤 关键工艺参数 研究情况/确定依据 列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提

供必要的方法学验证资料。

8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种） 工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围、关键工艺步骤和参数的确认等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。

可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和空白的批生产记录样稿，但应同时提交批准后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如质量及生产负责人等）签署。

8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况

提供临床试验/BE试验样品的批生产记录和自检报告的复印件，包括相应的图谱。

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8.4.（3.2.P.4）原辅料的控制

提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。

表XX:原辅料的信息

成分 生产商 批准文号 执行标准

明确其中的关键辅料，以及对原料药及关键辅料的关键质量属性控制情况。

如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂需要精制而得，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的内控标准及其起草依据。

如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。

提供原料药、辅料生产商的检验报告复印件以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告复印件。

提供是否有BSE/TSE风险的声明。 8.5.（3.2.P.5）制剂的质量控制

应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制制剂的质量与参比制剂质量是一致的，仿制制剂的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。

8.5.1.（3.2.P.5.1）质量标准

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按下表提供质量标准的分析方法与限度（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等）。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。

表XX:质量标准比较 检查项目 方法（简述） 放行标准限度 性状 鉴别 降解产物 溶出度 含量均匀度/装 量差异 残留溶剂 水分 粒度分布 微生物限度 其他 含量 货架期标准限度 8.5.2.（3.2.P.5.2）分析方法

提供质量标准中各项检查方法及筛选、优化过程，并对其他药典收载的主要项目（如有关物质、溶出度、含量等）的方法列表进行比较。

在研究过程中，如关键质控项目（如有关物质、溶出度、含量测定等）的分析方法有变更，需说明方法来源及建立过程，对变更后的方法进行验证，通过数据说明变更后的方法适应于本品的检测,并优于原检测方法。同时，以变更前后的分析方法分别对相同三批样品进行检测，比较检测结果的统计学差异，并进行相应分析讨论。

标准限度变更需提供充分依据，分析方法变更前后标准限度不具可比性时，即使限度数值不变，也需要提供限度确定的依据，

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包括文献依据和试验数据，以及近效期产品的检测结果。

8.5.3.（3.2.P.5.3）分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：

表XX:有关物质检查方法——HPLC法的建立

色谱柱 流动相 波长 检测时间 已知杂质的控制方法 … 项目 专属性 线性和范围 检测条件 确定依据 表XX:有关物质检查方法学验证结果 可接受标准 验证结果 辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；…… 应针对各特定杂质和主成分进行验证 应针对各特定杂质和主成分进行验证。例如杂质A定量限为3ng，检测限为1ng… 针对各特定杂质进行验证 外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法…… 校正因子、保留时间等 重复性、中间精密度、重现性等 — 14 ——

定量限、检测限 准确度 已知杂质控制 方法 精密度

溶液稳定性 耐用性 … 色谱系统耐用性、前处理（提取）稳定性 8.5.4.（3.2.P.5.4）批检验报告

提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。提供临床试验/BE试验样品的检验报告。

8.5.5.（3.2.P.5.5）杂质谱分析

以列表的方式列出产品中可能含有的杂质。分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构,并提供结构确证资料以及各杂质的控制限度。以表格形式整理，示例如下：

表XX:杂质情况分析

杂质控制策略及/是杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 否定入质量标准 在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。

提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明本品的降解途径与降解产物。

8.5.6.（3.2.P.5.6）质量标准制定依据

提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性，说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

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